Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do Fx-5A em Voluntários Saudáveis

A doença cardiovascular (DCV) é uma das principais causas de morte em todo o mundo e os níveis elevados de colesterol e triglicerídeos nas lipoproteínas plasmáticas são os principais fatores de risco contribuintes. Agentes terapêuticos que aumentam as lipoproteínas de alta densidade (HDL) podem ser acréscimos úteis às nossas abordagens de tratamento atuais para prevenir doenças cardíacas coronárias (CHD), porque, embora os medicamentos existentes diminuam as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), eles não previnem completamente a CHD. Uma nova estratégia potencial de tratamento de CHD foi recentemente descrita, chamada Terapia HDL Aguda, que envolve infusões intravenosas semanais de HDL ou componentes de HDL (ou seja, ApoA-I) ou miméticos de HDL em pacientes que sofrem de síndrome coronariana aguda. Em ensaios clínicos de estágio inicial, um curso de 5 semanas desta terapia demonstrou reduzir rapidamente as placas ateroscleróticas, conforme avaliado por ultrassom intravascular. O objetivo da terapia aguda com HDL é estabilizar rapidamente os pacientes com risco significativo de desenvolver infarto do miocárdio, iniciando-os concomitantemente com medicamentos hipolipemiantes convencionais e outros agentes já conhecidos por reduzir o risco de infarto do miocárdio.

Este projeto de pesquisa clínica foi concebido para investigar a segurança e as propriedades farmacológicas de um pequeno peptídeo sintético que imita a apolipoproteína A-I (apoA-I), conhecido como peptídeo 5A (ou peptídeo 5A). Este peptídeo 5A pode potencialmente ser usado em vez de apoA-I recombinante na terapia aguda de HDL e tem várias vantagens potenciais sobre o uso de apoA-I recombinante. Quando o peptídeo 5A é combinado com a esfingomielina, o complexo é referido como complexo peptídeo-lipídeo Fx-5A. O Fx-5A foi projetado especificamente para remover o excesso de colesterol celular por meio do transportador ABCA1, que se acredita ser uma das principais funções antiaterogênicas do HDL. Além disso, o complexo peptídeo-lipídio demonstrou mobilizar o colesterol de macrófagos em modelos animais. Fx-5A diminui acentuadamente o desenvolvimento de placa aterosclerótica em modelos pré-clínicos, como em camundongos deficientes em apoE, ao mesmo tempo em que diminui o recrutamento de macrófagos e a formação de células espumosas no modelo de coleira de coelho. Separadamente, modelos animais mostraram que o Fx-5A também pode minimizar a inflamação associada a doenças como asma, colite e doença renal crônica.

O projeto de pesquisa atual foi concebido como um estudo de fase 1A, aberto e escalonado de dose para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de uma única infusão intravenosa do complexo peptídeo-lipídeo Fx-5A em 4 doses diferentes em pacientes saudáveis. assuntos. Cada uma das 4 coortes de dosagem (2,5, 5,0, 10,0 e 20,0 mg/kg) incluirá 4 indivíduos.

Para cada coorte de dosagem, existem três fases distintas deste estudo: Triagem, Intervenção e Acompanhamento.