Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i farmakodynamika Fx-5A u zdrowych ochotników

Choroby sercowo-naczyniowe (CVD) są jedną z głównych przyczyn zgonów na całym świecie, a podwyższony poziom cholesterolu i trójglicerydów w lipoproteinach osocza jest głównymi czynnikami ryzyka. Środki terapeutyczne zwiększające stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) mogą być użytecznym uzupełnieniem naszych obecnych metod leczenia w zapobieganiu chorobie niedokrwiennej serca (CHD), ponieważ istniejące leki obniżają poziom lipoprotein o małej gęstości (LDL), ale nie zapobiegają w pełni CHD. Niedawno opisano potencjalną nową strategię leczenia CHD, zwaną ostrą terapią HDL, która obejmuje cotygodniowe wlewy dożylne HDL lub składników HDL (tj. ApoA-I) lub mimetyków HDL pacjentom cierpiącym na ostry zespół wieńcowy. We wczesnych stadiach badań klinicznych wykazano, że 5-tygodniowy cykl tej terapii szybko zmniejsza blaszki miażdżycowe, co oceniono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej. Celem ostrej terapii HDL jest szybka stabilizacja pacjentów ze znacznym ryzykiem rozwoju zawału mięśnia sercowego, przy jednoczesnym rozpoczęciu stosowania konwencjonalnych leków hipolipemizujących i innych środków, o których wiadomo, że zmniejszają ryzyko zawału mięśnia sercowego.

Ten projekt badań klinicznych ma na celu zbadanie bezpieczeństwa i właściwości farmakologicznych krótkiego syntetycznego peptydu naśladującego apolipoproteinę A-I (apoA-I), określanego jako peptyd 5A (lub peptyd 5A). Ten peptyd 5A może być potencjalnie stosowany zamiast rekombinowanej apoA-I w ostrej terapii HDL i ma kilka potencjalnych zalet w porównaniu ze stosowaniem rekombinowanej apoA-I. Kiedy peptyd 5A jest połączony ze sfingomieliną, kompleks jest określany jako kompleks peptydowo-lipidowy Fx-5A. Fx-5A został specjalnie zaprojektowany do usuwania nadmiaru komórkowego cholesterolu poprzez transporter ABCA1, który uważa się za jedną z głównych przeciwmiażdżycowych funkcji HDL. Ponadto wykazano, że kompleks peptydowo-lipidowy mobilizuje cholesterol makrofagów w modelach zwierzęcych. Fx-5A znacznie zmniejsza rozwój blaszki miażdżycowej w modelach przedklinicznych, takich jak u myszy z niedoborem apoE, jednocześnie zmniejszając rekrutację makrofagów i tworzenie komórek piankowatych w modelu obroży królika. Osobno modele zwierzęce wykazały, że Fx-5A może również minimalizować stany zapalne związane z chorobami takimi jak astma, zapalenie okrężnicy i przewlekła choroba nerek.

Bieżący projekt badawczy został zaprojektowany jako otwarte badanie fazy 1A z eskalacją dawki w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczego wlewu dożylnego kompleksu peptydowo-lipidowego Fx-5A w 4 różnych dawkach u zdrowych przedmioty. Każda z 4 kohort dawkowania (2,5, 5,0, 10,0 i 20,0 mg/kg) włączy 4 osobników.

Dla każdej kohorty dawkowania istnieją trzy odrębne fazy tego badania: badanie przesiewowe, interwencja i obserwacja.