Une étude pour évaluer l'efficacité et la tolérabilité d'un deuxième traitement d'entretien chez les participantes atteintes d'un cancer de l'ovaire, qui ont déjà reçu un traitement par polyadénosine 5'diphosphoribose [poly (ADP ribose)] inhibiteur de la polymérase (PARPi). (DUETTE)

Critère d'intégration:

• Capable de fournir un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans le protocole d'étude clinique (CSP).
• Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
• Femme ≥18 ans au moment de la signature de l'ICF.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1 dans les 28 jours suivant la randomisation.
• Les participants avec un diagnostic histologiquement confirmé de cancer épithélial de l'ovaire de haut grade (y compris le cancer primitif du péritoine et/ou des trompes de Fallope), avec une rechute de la maladie à la fin ou après la fin du traitement d'entretien PARPi et qui n'ont reçu aucun traitement systémique intermédiaire depuis l'arrêt du PARPi (ce exclut la chimiothérapie à base de platine reçue lors de la première partie de dépistage de cette étude).
• Un minimum de 6 mois de traitement PARPi antérieur reçu dans le cadre d'entretien pour le cancer de l'ovaire PSR (un minimum de 12 mois est requis si le participant a reçu un entretien PARPi après une chimiothérapie de première intention). Si le PARPi antérieur utilisé était l'olaparib, les participants doivent avoir reçu un traitement sans toxicité significative ni nécessité de réduction permanente de la dose.
• Rechute de la maladie dans le cadre de la deuxième ligne (première rechute) ou de la troisième ligne (deuxième rechute).
• Capable de fournir et de consentir à la collecte d'une biopsie de tissu tumoral et d'un échantillon de sang contemporains.
• Capable de fournir un bloc de tissu tumoral d'archivage fixé au formol et inclus dans la paraffine à partir du moment du diagnostic de la tumeur primaire (pris idéalement avant de recevoir un traitement systémique, et certainement avant le premier traitement PARPi) pour le test prospectif du statut du gène de susceptibilité au cancer du sein (BRCA). Si les blocs tumoraux ne sont pas disponibles, les coupes de tissus sont acceptables avec une exigence minimale d'au moins 20 coupes non colorées sur des lames non chargées sans lamelles. Les aspirations à l'aiguille fine ne sont pas acceptables.
• Lorsque le patient a déjà été testé pour des altérations germinales ou somatiques de BRCA à l'aide d'un test vérifié et bien validé conformément aux réglementations locales, effectué dans un laboratoire accrédité localement (par exemple, le laboratoire College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Amendments, le cas échéant) , et le consentement signé pour fournir une copie du rapport BRCA.
• Maladie sensible au platine au moment de la rechute de la maladie, c'est-à-dire une survie sans traitement au platine supérieure à 6 mois, telle que définie par le Gynecological Cancer Intergroup (Wilson et al 2017).
• Pour le cours de chimiothérapie à base de platine reçu après la présélection (Partie 1) et avant d'entrer dans la sélection principale (Partie 2).
• Toute radiothérapie palliative antérieure doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant le début des médicaments à l'étude, et les participants doivent avoir récupéré de tout effet indésirable aigu avant le début du traitement à l'étude.
• Fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant la randomisation.
• Le participant est disposé et capable de se conformer au CSP pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.
• Les participants doivent avoir une espérance de vie de ≥16 semaines.
• Les participants doivent être capables d'avaler les comprimés entiers.
• Pour être inclus dans la recherche génétique facultative (acide désoxyribonucléique), les participants à l'étude doivent remplir le critère suivant :

Fournir un consentement éclairé pour le prélèvement et les analyses génétiques. Si un participant refuse de participer à la recherche génétique, il n'y aura aucune pénalité ou perte de bénéfice pour le participant. Un participant qui refuse de participer à la recherche en génétique ne sera exclu d'aucun autre aspect de l'étude principale.

• Le poids corporel du participant doit être > 30 kg.
• Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer.
• Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires, qui sont sexuellement actifs, doivent accepter l'utilisation de 2 formes de contraception hautement efficaces en combinaison à partir de la signature du consentement éclairé (Screening Partie 1), pendant toute la période de prise du traitement à l'étude et pendant au moins moins 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Participants qui ont eu un drainage de leur ascite au cours des 2 derniers cycles de leur dernier schéma de chimiothérapie ou pendant la période entre la fin de la chimiothérapie et la première dose du traitement à l'étude.
• Participants présentant des signes ou symptômes actuels d'occlusion intestinale, y compris une maladie sous-occlusive, liée à une maladie sous-jacente.
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.

• Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées.

  1. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire.
  2. Les participants dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu'ils présentent une stabilité radiographique. De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou être stables (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade <2) soit sans l'utilisation de stéroïdes, soit stables sous corticothérapie ≤ 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent et stable sous anticonvulsivants si besoin pendant au moins 14 jours avant le début du traitement.
  3. Les participants souffrant de compression de la moelle épinière ne sont pas éligibles, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et présentent des signes cliniques de SD pendant> 28 jours et n'ont pas reçu de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive ;
  2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ;
  3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
• Interventions chirurgicales majeures (telles que définies par l'investigateur) ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune période d'attente n'est requise après le port d'un cathéter ou tout autre placement d'accès veineux central.
• Toxicités persistantes (≥ CTCAE Grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie et de la neuropathie périphérique CTCAE Grade 2. Remarque : les participants présentant des signes de complications continues de la radiothérapie ne sont pas éligibles pour cette étude.
• Participants atteints du syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LMA.
• Électrocardiogramme au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur, ou des participants atteints du syndrome du QT long congénital.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Antécédents d'allogreffe d'organe, y compris une allogreffe de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Infection active, y compris tuberculose (TB), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [VHB] [HBsAg]), hépatite C (VHC) ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs). Les participants ayant une infection passée ou résolue par le VHB sont éligibles. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique du VHC.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle active, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales .
• Dépendance actuelle à la nutrition parentérale totale ou à l'hydratation liquidienne intraveineuse (iv).
• Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude.
• La chimiothérapie cytotoxique, la thérapie ciblée hormonale ou non hormonale dans les 21 jours suivant le cycle 1, jour 1 n'est pas autorisée. Le participant peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient commencé au moins 5 jours avant le traitement de l'étude.
• Participation à une autre étude clinique avec un IP pendant le cours de chimiothérapie immédiatement avant la randomisation ou au cours de l'étude.
• Traitement antérieur par céralasertib ou autre ataxie télangiectasie et protéine liée à Rad3, Checkpoint kinase 1 ou inhibiteur de la réponse aux dommages de l'acide désoxyribonucléique (à l'exclusion de PARPi).
• Exposition à une petite molécule IP dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la randomisation. La période minimale de sevrage pour l'immunothérapie et le bevacizumab doit être de 42 jours.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P450 (CYP) 3A ou d'inhibiteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.
• Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A ou d'inducteurs modérés du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel du sponsor et/ou au personnel du site de l'étude).
• Randomisation précédente dans la présente étude.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.