Een studie om de effectiviteit en verdraagbaarheid van een tweede onderhoudsbehandeling te evalueren bij deelnemers met eierstokkanker, die eerder een behandeling met polyadenosine 5'-difosforibose [Poly (ADP-ribose)]-polymeraseremmer (PARPi) hebben gekregen. (DUETTE)

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in het Clinical Study Protocol (CSP).
• Levering van ondertekende en gedateerde, schriftelijke ICF voorafgaand aan verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
• Vrouw ≥18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus 0 tot 1 binnen 28 dagen na randomisatie.
• Deelnemers met recidiverende, histologisch bevestigde diagnose van hooggradige epitheliale ovariumcarcinoom (inclusief primaire peritoneale en/of eileiderkanker), met terugval van de ziekte bij of na voltooiing van de PARPi-onderhoudstherapie en die geen tussenliggende systemische behandeling hebben gekregen sinds stopzetting van PARPi (dit sluit de op platina gebaseerde chemotherapie die tijdens Screening Deel 1 van deze studie is ontvangen uit).
• Minimaal 6 maanden eerdere PARPi-behandeling ontvangen in de onderhoudssetting voor PSR-eierstokkanker (minimaal 12 maanden is vereist als de deelnemer PARPi-onderhoudsbehandeling heeft gekregen na eerstelijns chemotherapie). Als de eerder gebruikte PARPi olaparib was, moeten deelnemers een behandeling hebben ondergaan zonder significante toxiciteit of de noodzaak van een permanente dosisverlaging.
• Terugval van de ziekte in de tweede regel (eerste terugval) of derde regel (tweede terugval) instelling.
• In staat om te voorzien in en toestemming te geven voor het afnemen van een gelijktijdige tumorweefselbiopsie en bloedmonster.
• In staat om een ​​in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed, gearchiveerd tumorweefselblok te bieden vanaf het moment van de primaire tumordiagnose (ideaal genomen voorafgaand aan een systemische behandeling, en zeker voorafgaand aan de eerste PARPi-behandeling) voor het testen van de status van het borstkankergevoeligheidsgen (BRCA). Als er geen tumorblokken beschikbaar zijn, zijn weefselcoupes acceptabel met een minimumvereiste van ten minste 20 ongekleurde coupes op ongeladen objectglaasjes zonder dekglaasjes. Fijne naaldaspiraten zijn niet acceptabel.
• Waar de patiënt eerder is getest op kiembaan- of somatische BRCA-veranderingen met behulp van een geverifieerde en goed gevalideerde test in overeenstemming met lokale regelgeving, uitgevoerd in een lokaal geaccrediteerd laboratorium (bijv. College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Amendments-laboratorium, indien beschikbaar) , en ondertekende toestemming om een ​​kopie van het BRCA-rapport te verstrekken.
• Platinagevoelige ziekte op het moment van terugval van de ziekte, d.w.z. een overleving zonder platinabehandeling van meer dan 6 maanden zoals gedefinieerd door de Gynecological Cancer Intergroup (Wilson et al 2017).
• Voor de chemokuur op basis van platina die wordt gevolgd na prescreening (deel 1) en voorafgaand aan deelname aan de hoofdscreening (deel 2).
• Alle eerdere palliatieve bestralingen moeten ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen zijn voltooid en de deelnemers moeten hersteld zijn van eventuele acute nadelige effecten vóór de start van de studiebehandeling.
• Normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Deelnemer is bereid en in staat om te voldoen aan de CSP voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.
• Deelnemers moeten een levensverwachting hebben van ≥16 weken.
• Deelnemers moeten tabletten in hun geheel kunnen doorslikken.
• Voor deelname aan het optionele (desoxyribonucleïnezuur) genetica-onderzoek moeten deelnemers aan het onderzoek voldoen aan het volgende criterium:

Geïnformeerde toestemming geven voor de genetische bemonstering en analyses. Als een deelnemer weigert deel te nemen aan het genetisch onderzoek, is er geen boete of verlies van voordeel voor de deelnemer. Een deelnemer die deelname aan genetisch onderzoek afwijst, wordt niet uitgesloten van enig ander aspect van het hoofdonderzoek.

• Het lichaamsgewicht van de deelnemer moet >30 kg zijn.
• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners die seksueel actief zijn, moeten instemmen met het gebruik van 2 zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming (Screening Deel 1), gedurende de periode van het volgen van de studiebehandeling en gedurende ten minste ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die drainage van hun ascites hebben gehad tijdens de laatste 2 cycli van hun laatste chemotherapieregime of tijdens de periode tussen het voltooien van de chemotherapie en de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Deelnemers met huidige tekenen of symptomen van darmobstructie, inclusief subocclusieve ziekte, gerelateerd aan onderliggende ziekte.
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.

• Deelnemers met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen.

  1. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig.
  2. Deelnemers van wie hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn. Bovendien moeten alle neurologische symptomen die zich hebben ontwikkeld als gevolg van de hersenmetastasen of hun behandeling, zijn verdwenen of stabiel zijn (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad <2), zonder het gebruik van steroïden, of stabiel zijn op een steroïdedosis van ≤10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan en stabiel op anticonvulsiva indien nodig gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
  3. Deelnemers met compressie van het ruggenmerg komen niet in aanmerking, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben ondergaan en gedurende >28 dagen bewijs hebben van klinisch SD en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen behandeling met corticosteroïden hebben ondergaan.

• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

  1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling;
  2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte;
  3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
• Grote chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) ≤28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen ≤7 dagen. Er is geen wachttijd vereist na het plaatsen van een poort, een katheter of een andere centrale veneuze toegang.
• Aanhoudende toxiciteiten (≥CTCAE Graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en CTCAE Graad 2 perifere neuropathie. Opmerking: deelnemers met tekenen van aanhoudende complicaties van bestralingstherapie komen niet in aanmerking voor deze studie.
• Deelnemers met myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Elektrocardiogram in rust dat ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of deelnemers met aangeboren lang QT-syndroom.
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie inclusief eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.
• Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
• Actieve infectie waaronder tuberculose (tbc), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2 antilichamen). Deelnemers met een verleden of verdwenen HBV-infectie komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, actieve interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties .
• Huidige afhankelijkheid van totale parenterale voeding of intraveneuze (iv) vochthydratie.
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Cytotoxische chemotherapie, hormonale of niet-hormonale gerichte therapie binnen 21 dagen na cyclus 1, dag 1 is niet toegestaan. De deelnemer kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab krijgen voor botmetastasen, mits hiermee minimaal 5 dagen voor de studiebehandeling is gestart.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een IP tijdens de chemotherapiekuur direct voorafgaand aan randomisatie of tijdens het verloop van het onderzoek.
• Eerdere behandeling met ceralasertib of andere ataxia telangiëctasie en Rad3-gerelateerd eiwit, Checkpoint-kinase 1 of deoxyribonucleïnezuur-schaderesponsremmer (exclusief PARPi).
• Blootstelling aan IP van een klein molecuul binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan randomisatie. De minimale wash-outperiode voor immunotherapie en bevacizumab is 42 dagen.
• Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmers of matige CYP3A-remmers. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren of matige CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor sponsorpersoneel en/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Eerdere randomisatie in de huidige studie.
• Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Zwangere of zogende vrouwen.