Badanie oceniające skuteczność i tolerancję drugiego leczenia podtrzymującego u pacjentek z rakiem jajnika, które wcześniej otrzymywały leczenie inhibitorem polimerazy poliadenozyno-5'difosforybozy [poli (ADP-rybozy)] (PARPi). (DUETTE)

Kryteria przyjęcia:

• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF oraz w Protokole badania klinicznego (CSP).
• Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego ICF przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
• Kobieta w wieku ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1 w ciągu 28 dni od randomizacji.
• Uczestnicy z nawrotem, potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem nabłonkowego raka jajnika wysokiego stopnia (w tym pierwotnego raka otrzewnej i/lub raka jajowodu), z nawrotem choroby w trakcie lub po zakończeniu leczenia podtrzymującego PARPi i którzy nie otrzymywali żadnego interwencyjnego leczenia ogólnoustrojowego od czasu odstawienia PARPi (ta nie obejmuje chemioterapii opartej na platynie otrzymanej podczas części 1 badania przesiewowego tego badania).
• Minimum 6 miesięcy wcześniejszego leczenia PARPi otrzymanego w ramach leczenia podtrzymującego z powodu raka jajnika PSR (wymagane jest minimum 12 miesięcy, jeśli uczestniczka otrzymywała leczenie podtrzymujące PARPi po chemioterapii pierwszego rzutu). Jeśli wcześniej stosowanym PARPi był olaparyb, uczestnicy musieli otrzymać leczenie bez znaczącej toksyczności lub konieczności trwałego zmniejszenia dawki.
• Nawrót choroby w ustawieniu drugiego rzutu (pierwszy nawrót) lub trzeciego rzutu (drugi nawrót).
• Potrafi dostarczyć i wyrazić zgodę na pobranie biopsji tkanki guza nowotworowego i próbki krwi.
• Możliwość dostarczenia archiwalnego bloczka tkanki nowotworowej utrwalonego w formalinie, zatopionego w parafinie, od momentu rozpoznania guza pierwotnego (najlepiej przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia ogólnoustrojowego, a zdecydowanie przed pierwszym leczeniem PARPi) do prospektywnego badania statusu genu podatności na raka piersi (BRCA). Jeśli bloczki guza są niedostępne, dopuszczalne są skrawki tkanek przy minimalnym wymogu co najmniej 20 niebarwionych skrawków na nienaładowanych szkiełkach bez szkiełek nakrywkowych. Aspiraty cienkoigłowe są niedopuszczalne.
• Jeśli pacjent był wcześniej badany pod kątem mutacji zarodkowych lub somatycznych BRCA przy użyciu zweryfikowanego i dobrze zwalidowanego testu zgodnie z lokalnymi przepisami, przeprowadzonego w lokalnie akredytowanym laboratorium (np. laboratorium College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Poprawki, jeśli jest dostępne) oraz podpisaną zgodę na dostarczenie kopii raportu BRCA.
• Choroba wrażliwa na platynę w momencie nawrotu choroby, tj. przeżycie bez leczenia platyną dłuższe niż 6 miesięcy, zgodnie z definicją Gynecological Cancer Intergroup (Wilson i wsp. 2017).
• W przypadku kursu chemioterapii opartej na związkach platyny otrzymanego po wstępnym badaniu przesiewowym (część 1) i przed przystąpieniem do głównego badania przesiewowego (część 2).
• Wszelkie wcześniejsze naświetlania paliatywne musiały zostać zakończone co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków, a uczestnicy musieli wyleczyć się z wszelkich ostrych działań niepożądanych przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego mierzona w ciągu 28 dni przed randomizacją.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania CSP przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań.
• Uczestnicy muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥16 tygodni.
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać tabletki w całości.
• Aby wziąć udział w fakultatywnych badaniach genetycznych (kwasu dezoksyrybonukleinowego), uczestnicy badania muszą spełnić następujące kryterium:

Wyraź świadomą zgodę na pobieranie próbek genetycznych i analizy. Jeśli uczestnik odmówi udziału w badaniach genetycznych, nie zostanie mu nałożona kara ani utrata korzyści. Uczestnik, który odmówi udziału w badaniach genetycznych, nie zostanie wykluczony z żadnego innego aspektu badania głównego.

• Masa ciała uczestnika musi być >30 kg.
• Postmenopauza lub dowód niezdolności do posiadania potomstwa u kobiet w wieku rozrodczym.
• Kobiety w wieku rozrodczym i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie łącznie 2 wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody (Część 1 badania przesiewowego), przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku (leków).

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, u których wykonano drenaż wodobrzusza podczas ostatnich 2 cykli ostatniego schematu chemioterapii lub w okresie między zakończeniem chemioterapii a podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy z obecnymi oznakami lub objawami niedrożności jelit, w tym choroby podokluzyjnej, związanej z chorobą podstawową.
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.

• Uczestnicy z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu.

  1. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany.
  2. Uczestnicy, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą wziąć udział pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną. Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub być stabilne (stopień <2 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) albo bez stosowania sterydów, albo są stabilne na sterydach w dawce ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika i stabilnie na lekach przeciwdrgawkowych, jeśli to konieczne, przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
  3. Uczestnicy z uciskiem rdzenia kręgowego nie kwalifikują się, chyba że zostali poddani definitywnemu leczeniu z tego powodu i mają kliniczną SD przez >28 dni i nie otrzymywali leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu;
  2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby;
  3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
• Duże zabiegi chirurgiczne (zgodnie z definicją badacza) ≤28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤7 dni. Nie jest wymagany okres oczekiwania po umieszczeniu cewnika lub innego centralnego dostępu żylnego.
• Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥ CTCAE 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 2 CTCAE. Uwaga: uczestnicy z objawami trwających powikłań radioterapii nie kwalifikują się do tego badania.
• Uczestnicy z zespołem mielodysplastycznym (MDS) / ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
• Spoczynkowy elektrokardiogram wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza lub uczestników z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
• Historia allogenicznego przeszczepu narządu, w tym wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub podwójnego przeszczepu krwi pępowinowej.
• Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
• Aktywna infekcja, w tym gruźlica (TB), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego [HBsAg] wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV]), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV) lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2). Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV. Uczestnicy z wynikiem dodatnim na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy daje wynik ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego HCV.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana arytmia serca, aktywna śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje towarzyskie .
• Obecna zależność od całkowitego żywienia pozajelitowego lub dożylnego (iv) nawodnienia płynowego.
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania.
• Chemioterapia cytotoksyczna, hormonalna lub niehormonalna terapia celowana w ciągu 21 dni od pierwszego dnia cyklu 1 jest niedozwolona. Uczestnik może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed i w trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 5 dni przed badanym leczeniem.
• Udział w innym badaniu klinicznym z IP podczas kursu chemioterapii bezpośrednio przed randomizacją lub w trakcie badania.
• Wcześniejsze leczenie ceralasertibem lub inną ataksją teleangiektazją i białkiem związanym z Rad3, kinazą punktu kontrolnego 1 lub inhibitorem odpowiedzi na uszkodzenie kwasu dezoksyrybonukleinowego (z wyłączeniem PARPi).
• Ekspozycja na małą cząsteczkę IP w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed randomizacją. Minimalny okres eliminacji immunoterapii i bewacyzumabu wynosi 42 dni.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP) 3A lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A lub umiarkowanych induktorów CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy personelu Sponsora i/lub personelu ośrodka badawczego).
• Poprzednia randomizacja w obecnym badaniu.
• Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.