Um estudo para avaliar a eficácia e tolerabilidade de um segundo tratamento de manutenção em participantes com câncer de ovário, que já receberam tratamento com inibidor de poliadenosina 5'difosforribose [poli (ADP ribose)] (PARPi). (DUETTE)

Critério de inclusão:

• Capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e no Protocolo de Estudo Clínico (CSP).
• Fornecimento de ICF assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises.
• Mulher ≥18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group 0 a 1 em 28 dias após a randomização.
• Participantes com diagnóstico de recidiva confirmado histologicamente de câncer de ovário epitelial de alto grau (incluindo câncer primário peritoneal e/ou de trompas de falópio), com recidiva da doença durante ou após a conclusão da terapia de manutenção de PARPi e que não receberam nenhum tratamento sistêmico interveniente desde a descontinuação de PARPi (este exclui a quimioterapia à base de platina recebida durante a Triagem Parte 1 deste estudo).
• Um mínimo de 6 meses de tratamento prévio com PARPi recebido no cenário de manutenção para câncer de ovário PSR (um mínimo de 12 meses é necessário se o participante recebeu manutenção de PARPi após quimioterapia de primeira linha). Se o PARPi anterior usado foi olaparibe, os participantes devem ter recebido tratamento sem toxicidade significativa ou necessidade de redução permanente da dose.
• Recidiva da doença na configuração de segunda linha (primeira recidiva) ou terceira linha (segunda recidiva).
• Capaz de fornecer e consentir a coleta de uma biópsia de tecido tumoral contemporâneo e amostra de sangue.
• Capaz de fornecer um bloco de tecido tumoral de arquivo embebido em parafina fixado em formalina a partir do momento do diagnóstico do tumor primário (tomado idealmente antes de receber qualquer tratamento sistêmico e definitivamente antes do primeiro tratamento com PARPi) para testes prospectivos de status do gene de suscetibilidade ao câncer de mama (BRCA). Se os blocos tumorais não estiverem disponíveis, as seções de tecido são aceitáveis ​​com um requisito mínimo de pelo menos 20 seções não coradas em lâminas não carregadas sem lamínulas. Aspirados com agulha fina não são aceitáveis.
• Quando o paciente já foi testado para alterações germinativas ou BRCA somáticas usando um teste verificado e bem validado de acordo com os regulamentos locais, realizado em um laboratório credenciado localmente (por exemplo, laboratório do College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Amendments, quando disponível) , e consentimento assinado para fornecer uma cópia do relatório BRCA.
• Doença sensível à platina no momento da recidiva da doença, ou seja, sobrevida livre de tratamento com platina superior a 6 meses, conforme definido pelo Intergrupo de Câncer Ginecológico (Wilson et al 2017).
• Para o curso de quimioterapia à base de platina recebido após pré-triagem (Parte 1) e antes de entrar na triagem principal (Parte 2).
• Qualquer radiação paliativa anterior deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo e os participantes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos adversos agudos antes do início do tratamento do estudo.
• Função normal dos órgãos e da medula óssea medida 28 dias antes da randomização.
• O participante deseja e é capaz de cumprir o CSP durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.
• Os participantes devem ter uma expectativa de vida de ≥16 semanas.
• Os participantes devem ser capazes de engolir os comprimidos inteiros.
• Para inclusão na pesquisa genética opcional (ácido desoxirribonucléico), os participantes do estudo devem atender ao seguinte critério:

Forneça consentimento informado para a amostragem e análises genéticas. Se um participante se recusar a participar da pesquisa genética, não haverá nenhuma penalidade ou perda de benefício para o participante. Um participante que recusar a participação na pesquisa genética não será excluído de nenhum outro aspecto do estudo principal.

• O peso corporal do participante deve ser >30 kg.
• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar.
• Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros, que são sexualmente ativos, devem concordar com o uso de 2 formas altamente eficazes de contracepção em combinação desde a assinatura do consentimento informado (Triagem Parte 1), durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos menos 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

Critério de exclusão:

• Participantes que tiveram drenagem de ascite durante os 2 ciclos finais de seu último regime de quimioterapia ou durante o período entre a conclusão da quimioterapia e a primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes com sinais ou sintomas atuais de obstrução intestinal, incluindo doença suboclusiva, relacionada à doença subjacente.
• História de carcinomatose leptomeníngea.

• Participantes com metástases cerebrais descontroladas sintomáticas.

  1. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária.
  2. Os participantes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica. Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolveram como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis ​​(Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau <2), sem o uso de esteroides, ou estáveis em uma dose de esteroides ≤10 mg/dia de prednisona ou seu equivalente e estável em anticonvulsivantes se necessário por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
  3. Os participantes com compressão da medula espinhal não são elegíveis, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e tenham evidência de SD clinicamente por > 28 dias e não tenham recebido tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência;
  2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença;
  3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
• Procedimentos cirúrgicos maiores (conforme definido pelo investigador) ≤28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhum período de espera é necessário após a porta de um cateter ou outra colocação de acesso venoso central.
• Toxicidades persistentes (≥CTCAE Grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia e neuropatia periférica CTCAE Grau 2. Nota: os participantes com sinais de complicações contínuas da radioterapia não são elegíveis para este estudo.
• Participantes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA.
• Eletrocardiograma de repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador, ou participantes com síndrome do QT longo congênito.
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos, incluindo transplante alogênico anterior de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.
• História de imunodeficiência primária ativa.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (TB), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]), hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos). Os participantes com uma infecção por HBV passada ou resolvida são elegíveis. Os participantes positivos para o anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o ácido ribonucléico do HCV.
• Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais .
• Dependência atual de nutrição parenteral total ou hidratação intravenosa (iv).
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo.
• Quimioterapia citotóxica, terapia direcionada hormonal ou não hormonal dentro de 21 dias do Ciclo 1, Dia 1 não é permitida. O participante pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 5 dias antes do tratamento do estudo.
• Participação em outro estudo clínico com um IP durante o curso de quimioterapia imediatamente antes da randomização ou durante o curso do estudo.
• Tratamento prévio com ceralasertib ou outra ataxia telangiectasia e proteína relacionada a Rad3, Checkpoint quinase 1 ou inibidor de resposta a dano de ácido desoxirribonucleico (excluindo PARPi).
• Exposição a uma molécula pequena IP dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização. O período mínimo de washout para imunoterapia e bevacizumabe deve ser de 42 dias.
• Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso concomitante de inibidores fortes conhecidos do citocromo P450 (CYP) 3A ou inibidores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
• Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos ou indutores moderados do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe do Patrocinador e/ou equipe no local do estudo).
• Randomização prévia no presente estudo.
• Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes.