Uno studio per valutare l'efficacia e la tollerabilità di un secondo trattamento di mantenimento in partecipanti con carcinoma ovarico, che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con poliadenosina 5'difosforibosio [poli (ADP ribosio)] inibitore della polimerasi (PARPi). (DUETTE)

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICF e nel Protocollo di studio clinico (CSP).
• Fornitura di ICF scritto, firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
• Femmina ≥18 anni di età al momento della firma dell'ICF.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1 entro 28 giorni dalla randomizzazione.
• - Partecipanti con diagnosi istologicamente confermata recidivante di carcinoma ovarico epiteliale di alto grado (incluso carcinoma peritoneale primario e/o delle tube di Falloppio), con recidiva della malattia durante o dopo il completamento della terapia di mantenimento con PARPi e che non hanno ricevuto alcun trattamento sistemico intermedio dall'interruzione di PARPi (questo esclude la chemioterapia a base di platino ricevuta durante lo Screening Parte 1 di questo studio).
• Un minimo di 6 mesi di precedente trattamento PARPi ricevuto nell'impostazione di mantenimento per carcinoma ovarico PSR (è richiesto un minimo di 12 mesi se il partecipante ha ricevuto il mantenimento PARPi dopo la chemioterapia di prima linea). Se il PARPi utilizzato in precedenza era olaparib, i partecipanti devono aver ricevuto un trattamento senza tossicità significativa o la necessità di una riduzione permanente della dose.
• Recidiva di malattia nella seconda riga (prima ricaduta) o nella terza riga (seconda ricaduta).
• In grado di fornire e acconsentire al prelievo di una contemporanea biopsia del tessuto tumorale e di un campione di sangue.
• In grado di fornire un blocco di tessuto tumorale d'archivio incorporato in paraffina fissata in formalina dal momento della diagnosi del tumore primario (preso idealmente prima di ricevere qualsiasi trattamento sistemico e sicuramente prima del primo trattamento PARPi) per il potenziale test dello stato del gene di suscettibilità al cancro al seno (BRCA). Se i blocchi tumorali non sono disponibili, le sezioni di tessuto sono accettabili con un requisito minimo di almeno 20 sezioni non colorate su vetrini non caricati senza coprioggetto. Gli aspirati con ago sottile non sono accettabili.
• Se il paziente è stato precedentemente testato per alterazioni BRCA germinali o somatiche utilizzando un test verificato e validato in linea con le normative locali, eseguito in un laboratorio accreditato a livello locale (p. es., il laboratorio College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Amendments, ove disponibile) e ha firmato il consenso a fornire una copia del rapporto BRCA.
• Malattia sensibile al platino al momento della ricaduta della malattia, ovvero sopravvivenza libera da trattamento con platino superiore a 6 mesi come definito dal Gynecological Cancer Intergroup (Wilson et al 2017).
• Per il corso di chemioterapia a base di platino ricevuto dopo il pre-screening (Parte 1) e prima di accedere allo screening principale (Parte 2).
• Eventuali radiazioni palliative precedenti devono essere state completate almeno 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio e i partecipanti devono essersi ripresi da eventuali effetti avversi acuti prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Normale funzione degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della randomizzazione.
• - Il partecipante è disposto e in grado di rispettare il CSP per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.
• I partecipanti devono avere un'aspettativa di vita di ≥16 settimane.
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire le compresse intere.
• Per l'inclusione nella ricerca genetica facoltativa (acido desossiribonucleico), i partecipanti allo studio devono soddisfare il seguente criterio:

Fornire il consenso informato per il campionamento e le analisi genetiche. Se un partecipante rifiuta di partecipare alla ricerca genetica, non ci sarà alcuna sanzione o perdita di beneficio per il partecipante. Un partecipante che rifiuta la partecipazione alla ricerca genetica non sarà escluso da nessun altro aspetto dello studio principale.

• Il peso corporeo del partecipante deve essere >30 kg.
• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile.
• Le donne in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono acconsentire all'uso di 2 forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione dalla firma del consenso informato (Screening Parte 1), per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno subito il drenaggio della loro ascite durante gli ultimi 2 cicli del loro ultimo regime chemioterapico o durante il periodo tra il completamento della chemioterapia e la prima dose del trattamento in studio.
• - Partecipanti con segni o sintomi attuali di ostruzione intestinale, inclusa la malattia sub-occlusiva, correlata alla malattia di base.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea.

• Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate.

  1. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali.
  2. I partecipanti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica. Inoltre, tutti i sintomi neurologici che si sono sviluppati a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado <2) senza l'uso di steroidi o essere stabili con una dose steroidea di ≤10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente e stabile con anticonvulsivanti, se necessario, per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
  3. I partecipanti con compressione del midollo spinale non sono idonei a meno che non si consideri che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e abbiano evidenza di DS clinicamente per> 28 giorni e non abbiano ricevuto trattamento steroideo per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  1. Neoplasie trattate con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva;
  2. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia;
  3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Procedure chirurgiche maggiori (come definite dallo sperimentatore) ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento di un catetere o altro accesso venoso centrale.
• Tossicità persistenti (≥CTCAE Grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, escluse alopecia e neuropatia periferica di Grado 2 CTCAE. Nota: i partecipanti con segni di complicazioni in corso da radioterapia non sono idonei per questo studio.
• - Partecipanti con sindrome mielodisplastica (MDS) / leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS / AML.
• Elettrocardiogramma a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore, o partecipanti con sindrome congenita del QT lungo.
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
• Storia di trapianto di organi allogenici incluso precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
• Storia di immunodeficienza primaria attiva.
• Infezione attiva inclusa tubercolosi (TBC), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBV] [HBsAg]), epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico dell'HCV.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali .
• Attuale dipendenza dalla nutrizione parenterale totale o dall'idratazione fluida per via endovenosa (iv).
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio.
• La chemioterapia citotossica, la terapia mirata ormonale o non ormonale entro 21 giorni dal Ciclo 1, Giorno 1 non è consentita. Il partecipante può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 5 giorni prima del trattamento in studio.
• Partecipazione a un altro studio clinico con un IP durante il corso di chemioterapia immediatamente prima della randomizzazione o durante il corso dello studio.
• Precedente trattamento con ceralasertib o altra atassia telangiectasia e proteina correlata a Rad3, Checkpoint chinasi 1 o inibitore della risposta al danno dell'acido desossiribonucleico (escluso PARPi).
• Esposizione a una piccola molecola IP entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della randomizzazione. Il periodo minimo di washout per l'immunoterapia e il bevacizumab deve essere di 42 giorni.
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Uso concomitante di noti forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A o moderati inibitori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
• Uso concomitante di noti forti induttori del CYP3A o moderati induttori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica al personale del Promotore e/o al personale presso il sito dello studio).
• Precedente randomizzazione nel presente studio.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento.