Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit einer zweiten Erhaltungsbehandlung bei Teilnehmern mit Eierstockkrebs, die zuvor eine Behandlung mit Polyadenosin-5'-Diphosphoribose [Poly (ADP Ribose)] Polymerase-Inhibitor (PARPi) erhalten haben. (DUETTE)

Einschlusskriterien:

• In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die in der ICF und im Protokoll für klinische Studien (CSP) aufgeführt sind.
• Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten, schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
• Weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group 0 bis 1 innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung.
• Teilnehmer mit rezidivierter, histologisch bestätigter Diagnose eines hochgradigen epithelialen Ovarialkarzinoms (einschließlich primärem Peritoneal- und/oder Eileiterkrebs), mit einem Rezidiv der Erkrankung bei oder nach Abschluss der PARPi-Erhaltungstherapie und die seit dem Absetzen von PARPi keine intervenierende systemische Behandlung erhalten haben (dies schließt die platinbasierte Chemotherapie aus, die während des Screenings Teil 1 dieser Studie erhalten wurde).
• Mindestens 6 Monate vorherige PARPi-Behandlung in der Erhaltungseinstellung für PSR-Eierstockkrebs (mindestens 12 Monate sind erforderlich, wenn der Teilnehmer nach einer Erstlinien-Chemotherapie eine PARPi-Erhaltung erhielt). Wenn das zuvor verwendete PARPi Olaparib war, müssen die Teilnehmer eine Behandlung ohne signifikante Toxizität oder die Notwendigkeit einer dauerhaften Dosisreduktion erhalten haben.
• Krankheitsrückfall in der zweiten Linie (erster Rückfall) oder dritter Linie (zweiter Rückfall).
• Kann die Entnahme einer gleichzeitigen Tumorgewebebiopsie und einer Blutprobe bereitstellen und der Entnahme zustimmen.
• Kann ab dem Zeitpunkt der Primärtumordiagnose (idealerweise vor einer systemischen Behandlung und definitiv vor der ersten PARPi-Behandlung) einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten archivierten Tumorgewebeblock für prospektive BRCA-Statustests (Brustkrebsanfälligkeitsgen) bereitstellen. Wenn keine Tumorblöcke verfügbar sind, sind Gewebeschnitte mit einer Mindestanforderung von mindestens 20 ungefärbten Schnitten auf ungeladenen Objektträgern ohne Deckgläschen akzeptabel. Feinnadelaspirate sind nicht akzeptabel.
• Wenn der Patient zuvor mit einem verifizierten und gut validierten Test gemäß den örtlichen Vorschriften auf Keimbahnveränderungen oder somatische BRCA-Veränderungen getestet wurde, durchgeführt in einem örtlich akkreditierten Labor (z. B. College of American Pathologists/Clinical Laboratory Improvement Amendments Laboratory, sofern verfügbar) , und unterschriebene Zustimmung zur Bereitstellung einer Kopie des BRCA-Berichts.
• Platinsensitive Erkrankung zum Zeitpunkt des Krankheitsrückfalls, d. h. platinbehandlungsfreies Überleben von mehr als 6 Monaten, wie von der Gynecological Cancer Intergroup (Wilson et al 2017) definiert.
• Für den platinbasierten Chemotherapiekurs, der nach dem Vorscreening (Teil 1) und vor dem Eintritt in das Hauptscreening (Teil 2) erhalten wurde.
• Jede vorherige palliative Bestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikamente abgeschlossen sein, und die Teilnehmer müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen akuten Nebenwirkungen erholt haben.
• Normale Organ- und Knochenmarkfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, den CSP für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.
• Die Teilnehmer müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
• Die Teilnehmer müssen Tabletten im Ganzen schlucken können.
• Für die Aufnahme in die fakultative (Desoxyribonukleinsäure-)Genforschung müssen Studienteilnehmer folgende Kriterien erfüllen:

Geben Sie eine Einverständniserklärung für die genetische Probenahme und Analyse ab. Wenn ein Teilnehmer die Teilnahme an der genetischen Forschung ablehnt, entstehen dem Teilnehmer keine Strafen oder entgangenen Vorteile. Ein Teilnehmer, der die Teilnahme an der genetischen Forschung ablehnt, wird von keinem anderen Aspekt der Hauptstudie ausgeschlossen.

• Das Körpergewicht des Teilnehmers muss >30 kg sein.
• Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von 2 hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung in Kombination ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (Screening Teil 1) während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments zustimmen mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en).

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die während der letzten 2 Zyklen ihres letzten Chemotherapieschemas oder während des Zeitraums zwischen Abschluss der Chemotherapie und der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Aszitesdrainage hatten.
• Teilnehmer mit aktuellen Anzeichen oder Symptomen eines Darmverschlusses, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.

• Teilnehmer mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen.

  1. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich.
  2. Teilnehmer, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie röntgenologische Stabilität zeigen. Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad <2), entweder ohne die Verwendung von Steroiden, oder stabil sein auf eine Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent und stabil auf Antikonvulsiva, falls erforderlich für mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung.
  3. Teilnehmer mit Rückenmarkskompression sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und einen Nachweis für eine klinische SD für > 28 Tage haben und mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroidbehandlung erhalten haben.

• Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

  1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist;
  2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung;
  3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
• Größere chirurgische Eingriffe (wie vom Prüfarzt definiert) ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Keine Wartezeit nach Portierung eines Katheters oder anderer zentralvenöser Zugangsplatzierung erforderlich.
• Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie CTCAE-Grad 2. Hinweis: Teilnehmer mit Anzeichen anhaltender Komplikationen durch die Strahlentherapie sind für diese Studie nicht geeignet.
• Teilnehmer mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Ruhe-Elektrokardiogramm, das unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen anzeigt, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Teilnehmer mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
• Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, einschließlich früherer allogener Knochenmarktransplantation oder doppelter Nabelschnurbluttransplantation.
• Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB), Hepatitis B (bekanntes positives Hepatitis-B-Virus [HBV]-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C (HCV) oder humanes Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper). Teilnehmende mit einer vergangenen oder abgeheilten HBV-Infektion sind teilnahmeberechtigt. Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-Ribonukleinsäure negativ ist.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, aktive interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen .
• Aktuelle Abhängigkeit von vollständiger parenteraler Ernährung oder intravenöser (iv) Flüssigkeitszufuhr.
• Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Aufnahme in die Studie.
• Eine zytotoxische Chemotherapie, hormonelle oder nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, ist nicht zulässig. Der Teilnehmer kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurden.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP während des Chemotherapiekurses unmittelbar vor der Randomisierung oder während des Studienverlaufs.
• Vorherige Behandlung mit Ceralasertib oder anderen Ataxia Teleangiektasien und Rad3-verwandtem Protein, Checkpoint-Kinase 1 oder Desoxyribonukleinsäure-Schadensreaktionshemmer (ausgenommen PARPi).
• Exposition gegenüber einem niedermolekularen IP innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung. Die minimale Auswaschphase für Immuntherapie und Bevacizumab beträgt 42 Tage.
• Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer oder mäßiger CYP3A-Hemmer. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren oder mäßiger CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für Mitarbeiter des Sponsors und/oder Mitarbeiter am Studienzentrum).
• Vorherige Randomisierung in der vorliegenden Studie.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
• Schwangere oder stillende Frauen.