Un estudio para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de un segundo tratamiento de mantenimiento en participantes con cáncer de ovario que recibieron tratamiento con inhibidores de poliadenosina 5'difosforribosa [poli (ADP ribosa)] polimerasa (PARPi). (DUETTE)

Criterios de inclusión:

• Capaz de proporcionar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en el Protocolo de estudio clínico (CSP).
• Suministro de ICF escritos, firmados y fechados antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
• Mujer ≥ 18 años de edad en el momento de firmar la CIF.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1 dentro de los 28 días posteriores a la aleatorización.
• Participantes con diagnóstico recidivante histológicamente confirmado de cáncer epitelial de ovario de alto grado (incluido el cáncer primario peritoneal o de las trompas de Falopio), con recaída de la enfermedad durante o después de completar la terapia de mantenimiento con PARPi y que no han recibido ningún tratamiento sistémico intermedio desde la interrupción de PARPi (este excluye la quimioterapia basada en platino recibida durante la Parte 1 de selección de este estudio).
• Un mínimo de 6 meses de tratamiento previo con PARPi recibido en el entorno de mantenimiento para el cáncer de ovario PSR (se requiere un mínimo de 12 meses si la participante recibió mantenimiento con PARPi después de la quimioterapia de primera línea). Si el PARPi utilizado anteriormente fue olaparib, los participantes deben haber recibido tratamiento sin toxicidad significativa o la necesidad de una reducción permanente de la dosis.
• Recaída de la enfermedad en el entorno de segunda línea (primera recaída) o tercera línea (segunda recaída).
• Capaz de proporcionar y dar su consentimiento para la recolección de una biopsia de tejido tumoral contemporáneo y una muestra de sangre.
• Capaz de proporcionar un bloque de tejido tumoral de archivo incluido en parafina fijada en formalina desde el momento del diagnóstico del tumor primario (idealmente tomado antes de recibir cualquier tratamiento sistémico, y definitivamente antes del primer tratamiento con PARPi) para la prueba prospectiva del estado del gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA). Si los bloques de tumor no están disponibles, las secciones de tejido son aceptables con un requisito mínimo de al menos 20 secciones sin teñir en portaobjetos sin carga y sin cubreobjetos. Los aspirados con aguja fina no son aceptables.
• Cuando el paciente haya sido examinado previamente para detectar alteraciones somáticas o de la línea germinal del BRCA utilizando una prueba verificada y bien validada de acuerdo con las reglamentaciones locales, realizada en un laboratorio acreditado localmente (p. ej., el laboratorio de enmiendas de mejora del laboratorio clínico/Colegio de patólogos estadounidenses, donde esté disponible) y consentimiento firmado para proporcionar una copia del informe BRCA.
• Enfermedad sensible al platino en el momento de la recaída de la enfermedad, es decir, supervivencia sin tratamiento con platino de más de 6 meses según lo definido por el Intergrupo de cáncer ginecológico (Wilson et al 2017).
• Para el curso de quimioterapia basada en platino recibido después de la selección previa (Parte 1) y antes de ingresar a la selección principal (Parte 2).
• Cualquier radiación paliativa anterior debe haberse completado al menos 7 días antes del inicio de los medicamentos del estudio, y los participantes deben haberse recuperado de cualquier efecto adverso agudo antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Función normal de órganos y médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con el CSP durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Los participantes deben tener una expectativa de vida de ≥16 semanas.
• Los participantes deben poder tragar las tabletas enteras.
• Para la inclusión en la investigación genética opcional (ácido desoxirribonucleico), los participantes del estudio deben cumplir con el siguiente criterio:

Proporcionar consentimiento informado para el muestreo y análisis genéticos. Si un participante se niega a participar en la investigación genética, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el participante. Un participante que rechace la participación en la investigación genética no será excluido de ningún otro aspecto del estudio principal.

• El peso corporal del participante debe ser >30 kg.
• Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil.
• Las mujeres en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben estar de acuerdo con el uso combinado de 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la firma del consentimiento informado (Evaluación Parte 1), durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos menos 6 meses después de la última dosis de los fármacos del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participantes a los que se les haya drenado la ascitis durante los 2 ciclos finales de su último régimen de quimioterapia o durante el período entre la finalización de la quimioterapia y la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes con signos o síntomas actuales de obstrucción intestinal, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con una enfermedad subyacente.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.

• Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas.

  1. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales.
  2. Los participantes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que muestren estabilidad radiográfica. Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haberse resuelto o ser estable (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado <2), sin el uso de esteroides, o estar estable con una dosis de esteroides de ≤10 mg/día de prednisona o su equivalente y estable con anticonvulsivantes si es necesario durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
  3. Los participantes con compresión de la médula espinal no son elegibles a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y tienen evidencia clínica de SD durante >28 días y no han recibido tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia;
  2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad;
  3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Procedimientos quirúrgicos mayores (según lo definido por el investigador) ≤ 28 días del comienzo del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No se requiere un período de espera después de colocar un cateterismo u otro acceso venoso central.
• Toxicidades persistentes (≥CTCAE Grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo alopecia y neuropatía periférica CTCAE Grado 2. Nota: los participantes con signos de complicaciones continuas de la radioterapia no son elegibles para este estudio.
• Participantes con síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o con características sugestivas de SMD/LMA.
• Electrocardiograma en reposo que indique afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador, o participantes con síndrome de QT largo congénito.
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos, incluido un trasplante alogénico previo de médula ósea o un trasplante doble de sangre de cordón umbilical.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Infección activa que incluye tuberculosis (TB), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta son elegibles. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico del VHC.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales .
• Dependencia actual de nutrición parenteral total o hidratación de líquidos por vía intravenosa (iv).
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio.
• No se permite la quimioterapia citotóxica, la terapia dirigida hormonal o no hormonal dentro de los 21 días del Ciclo 1, Día 1. El participante puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 5 días antes del tratamiento del estudio.
• Participación en otro estudio clínico con IP durante el curso de quimioterapia inmediatamente antes de la aleatorización o durante el curso del estudio.
• Tratamiento previo con ceralasertib u otra ataxia telangiectasia y proteína relacionada con Rad3, Checkpoint quinasa 1 o inhibidor de la respuesta al daño del ácido desoxirribonucleico (excluyendo PARPi).
• Exposición a una molécula pequeña IP dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la aleatorización. El período de lavado mínimo para inmunoterapia y bevacizumab será de 42 días.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del citocromo P450 (CYP) 3A o inhibidores moderados del CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
• Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A o inductores moderados de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal del Patrocinador y/o al personal en el sitio del estudio).
• Aleatorización previa en el presente estudio.
• Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.