L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aprocitentan

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé dans une langue compréhensible pour le sujet avant toute procédure mandatée par l'étude.
• Les femmes en âge de procréer (WoCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif au jour -1 et doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces à partir du dépistage jusqu'à 30 jours après le traitement de l'étude.

• Une femme en âge de procréer (WoNCBP) doit répondre à l'un des critères suivants :

  • Antécédents de salpingectomie bilatérale, de salpingo-ovariectomie ou d'hystérectomie.
  • Insuffisance ovarienne prématurée confirmée par un gynécologue spécialiste.
  • Post-ménopause, définie comme 12 mois consécutifs d'aménorrhée avant le dépistage sans cause médicale alternative et confirmée par un test d'hormone folliculo-stimulante.
• Indice de masse corporelle de 18,0 à 35,0 kg/m2 (inclus) au dépistage.
• Fonction rénale normale confirmée par une clairance de la créatinine au dépistage selon Cockcroft et Gault ajustée à l'âge.

• Critères d'inclusion principaux supplémentaires pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (groupe 1)

  • Insuffisance hépatique modérée due à une cirrhose du foie définie par un score de 7 à 9 (inclus) selon la classification de Child-Pugh.
  • Pression artérielle systolique de 95 à 160 mmHg, pression artérielle diastolique de 60 à 95 mmHg et pouls de 50 à 100 bpm (inclus), mesurés sur le même bras, après 5 minutes en décubitus dorsal lors du dépistage et au jour 1 avant la dose.
  • Rapport normalisé international égal ou inférieur à 2,5 lors de la sélection.
  • Médicaments concomitants stables pendant au moins 3 semaines avant le dépistage et jusqu'au jour 1 et qui devraient être stables pendant la conduite de l'étude.

• Critères principaux d'inclusion supplémentaires pour les sujets sains (Groupe 2)

  • En bonne santé sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des évaluations cardiovasculaires et des tests de laboratoire clinique.

Critère d'exclusion:

• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Exposition antérieure à l'aprocitentan et/ou au macitentan.
• Hypersensibilité connue à l'un des excipients de la formulation médicamenteuse.
• Toute circonstance ou condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la pleine participation à l'étude ou le respect du protocole.
• Tout signe ou symptôme d'infection active et continue jugé cliniquement pertinent par l'investigateur (une attention particulière doit être accordée au COVID-19, par exemple, fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge ou fatigue).
• Les sujets doivent respecter les règles internes du site clinique, qui incluent, entre autres, le test de réaction en chaîne par polymérase pour le SRAS-CoV-2 lors du dépistage et de l'admission.
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée lors de la sélection.

• Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (groupe 1)

  • Antécédents ou preuves cliniques de toute maladie et/ou existence de toute condition chirurgicale ou médicale, qui pourrait interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion (ADME) du traitement à l'étude, à l'exception de ceux liés à la cirrhose du foie (appendicectomie et herniotomie autorisées , cholécystectomie non autorisée).
  • Cancer du foie, cirrhose biliaire primitive ou toute forme de maladie cholestatique.
  • Preuve clinique ou suspicion d'insuffisance hépatique aiguë à en juger par l'investigateur.
  • Grade d'encéphalopathie supérieur à 2.
  • Ascite sévère et/ou épanchement pleural.
  • Résultats cliniquement pertinents dans les tests de laboratoire clinique (hématologie, coagulation, chimie clinique et analyse d'urine) lors du dépistage et au jour -1, à l'exception de ceux liés à la cirrhose du foie.

• Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets sains (groupe 2)

  • Résultats cliniquement pertinents de l'examen physique lors du dépistage.
  • Antécédents ou preuves cliniques de toute maladie et/ou existence de toute condition chirurgicale ou médicale, qui pourrait interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion (ADME) du traitement à l'étude (appendicectomie et herniotomie autorisées, cholécystectomie non autorisée).
  • Résultats cliniquement pertinents dans les tests de laboratoire clinique (hématologie, coagulation, chimie clinique et analyse d'urine) lors du dépistage et au jour -1.
  • Anomalies cliniquement pertinentes sur un ECG à 12 dérivations, enregistrées après 5 minutes en position couchée lors du dépistage et le jour 1 avant la dose.