Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van aprocitentan

Inclusiecriteria:

• Ondertekende geïnformeerde toestemming in een voor de proefpersoon begrijpelijke taal voorafgaand aan een door het onderzoek opgelegde procedure.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WoCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op dag -1 en moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screening tot 30 dagen na de onderzoeksbehandeling.

• Een vrouw die geen kinderen kan krijgen (WoNCBP) moet aan een van de volgende criteria voldoen:

  • Eerdere bilaterale salpingectomie, salpingo-ovariëctomie of hysterectomie.
  • Voortijdig ovarieel falen bevestigd door een gespecialiseerde gynaecoloog.
  • Postmenopauzaal, gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden met amenorroe voorafgaand aan de screening zonder alternatieve medische oorzaak en bevestigd met een follikelstimulerende hormoontest.
• Body mass index van 18,0 tot 35,0 kg/m2 (inclusief) bij screening.
• Normale nierfunctie bevestigd door een creatinineklaring bij screening volgens Cockcroft en Gault aangepast aan de leeftijd.

• Aanvullende belangrijkste inclusiecriteria voor proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Groep 1)

  • Matige leverfunctiestoornis als gevolg van levercirrose gedefinieerd als een score van 7-9 (inclusief) volgens de Child-Pugh-classificatie.
  • Systolische bloeddruk 95 tot 160 mmHg, diastolische bloeddruk 60 tot 95 mmHg en polsslag 50 tot 100 bpm (inclusief), gemeten op dezelfde arm, na 5 minuten in rugligging bij screening en op dag 1 vóór de dosis.
  • Internationaal genormaliseerde ratio gelijk aan of kleiner dan 2,5 bij screening.
  • Stabiele gelijktijdige medicatie gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de screening en tot dag 1 en zal naar verwachting stabiel zijn tijdens de uitvoering van het onderzoek.

• Aanvullende belangrijkste inclusiecriteria voor gezonde proefpersonen (groep 2)

  • Gezond op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek, cardiovasculaire beoordelingen en klinische laboratoriumtesten.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouwen.
• Eerdere blootstelling aan aprocitentan en/of macitentan.
• Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van de geneesmiddelformulering.
• Alle omstandigheden of omstandigheden die naar de mening van de onderzoeker van invloed kunnen zijn op volledige deelname aan het onderzoek of naleving van het protocol.
• Alle tekenen of symptomen van een actieve, aanhoudende infectie die door de onderzoeker als klinisch relevant worden beschouwd (speciale aandacht moet worden geschonken aan COVID-19, bijv. koorts, droge hoest, kortademigheid, keelpijn of vermoeidheid).
• Proefpersonen moeten zich houden aan de huisregels van de klinische locatie, waaronder onder meer polymerasekettingreactietesten voor SARS-CoV-2 bij screening en opname.
• Wilsonbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid bij screening.

• Aanvullende uitsluitingscriteria voor proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Groep 1)

  • Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een ziekte en/of bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie (ADME) van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren, behalve die welke verband houden met levercirrose (appendectomie en herniotomie toegestaan , cholecystectomie niet toegestaan).
  • Leverkanker, primaire biliaire cirrose of enige vorm van cholestatische ziekte.
  • Klinisch bewijs of vermoedelijk acuut leverfalen zoals beoordeeld door de onderzoeker.
  • Encefalopathie graad hoger dan 2.
  • Ernstige ascites en/of pleurale effusie.
  • Klinisch relevante bevindingen in klinische laboratoriumtests (hematologie, coagulatie, klinische chemie en urineonderzoek) bij screening en op dag -1, behalve die met betrekking tot levercirrose.

• Aanvullende uitsluitingscriteria voor gezonde proefpersonen (groep 2)

  • Klinisch relevante bevindingen bij lichamelijk onderzoek bij screening.
  • Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een ziekte en/of bestaan ​​van een chirurgische of medische aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie (ADME) van de onderzoeksbehandeling zou kunnen verstoren (appendectomie en herniotomie toegestaan, cholecystectomie niet toegestaan).
  • Klinisch relevante bevindingen in klinische laboratoriumtesten (hematologie, coagulatie, klinische chemie en urineonderzoek) bij screening en op dag -1.
  • Klinisch relevante afwijkingen op een ECG met 12 afleidingen, geregistreerd na 5 minuten in rugligging bij screening en op dag 1 vóór de dosis.