O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do aprocitentano

Critério de inclusão:

• Consentimento informado assinado em um idioma compreensível para o sujeito antes de qualquer procedimento obrigatório do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar (WoCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez de urina negativo no Dia -1 e devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde a triagem até 30 dias após o tratamento do estudo.

• A Mulheres sem potencial para engravidar (WoNCBP) devem atender a um dos seguintes critérios:

  • Salpingectomia bilateral anterior, salpingo-ooforectomia ou histerectomia.
  • Insuficiência ovariana prematura confirmada por um ginecologista especialista.
  • Pós-menopausa, definida como 12 meses consecutivos com amenorréia antes da triagem sem causa médica alternativa e confirmada com um teste de hormônio folículo estimulante.
• Índice de massa corporal de 18,0 a 35,0 kg/m2 (inclusive) na triagem.
• Função renal normal confirmada por depuração de creatinina na triagem de acordo com Cockcroft e Gault ajustada à idade.

• Critérios de inclusão principais adicionais para indivíduos com insuficiência hepática moderada (Grupo 1)

  • Comprometimento moderado da função hepática devido à cirrose hepática definida como uma pontuação de 7-9 (inclusive) de acordo com a classificação de Child-Pugh.
  • Pressão arterial sistólica de 95 a 160 mmHg, pressão arterial diastólica de 60 a 95 mmHg e pulsação de 50 a 100 bpm (inclusive), medida no mesmo braço, após 5 minutos na posição supina na triagem e no Dia 1 pré-dose.
  • Razão normalizada internacional igual ou inferior a 2,5 na triagem.
  • Medicações concomitantes estáveis ​​por pelo menos 3 semanas antes da triagem e até o Dia 1 e espera-se que sejam estáveis ​​durante a condução do estudo.

• Critérios principais adicionais de inclusão para indivíduos saudáveis ​​(Grupo 2)

  • Saudável com base na história médica, exame físico, avaliações cardiovasculares e testes laboratoriais clínicos.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Exposição prévia a aprocitentan e/ou macitentan.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer excipiente da formulação do medicamento.
• Quaisquer circunstâncias ou condições que, na opinião do investigador, possam afetar a plena participação no estudo ou o cumprimento do protocolo.
• Quaisquer sinais ou sintomas de infecção ativa e contínua considerados clinicamente relevantes pelo investigador (atenção especial deve ser dada ao COVID-19, por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta ou fadiga).
• Os indivíduos devem aderir às regras internas do centro clínico, que incluem, entre outros, testes de reação em cadeia da polimerase para SARS-CoV-2 na triagem e admissão.
• Incapacidade legal ou capacidade legal limitada na triagem.

• Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com insuficiência hepática moderada (Grupo 1)

  • Histórico ou evidência clínica de qualquer doença e/ou existência de qualquer condição médica ou cirúrgica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção (ADME) do tratamento do estudo, exceto aquelas relacionadas à cirrose hepática (apendicectomia e herniotomia permitidas , colecistectomia não permitida).
  • Câncer hepático, cirrose biliar primária ou qualquer forma de doença colestática.
  • Evidência clínica ou suspeita de insuficiência hepática aguda conforme julgado pelo investigador.
  • Grau de encefalopatia maior que 2.
  • Ascite grave e/ou derrame pleural.
  • Achados clinicamente relevantes em testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, química clínica e urinálise) na triagem e no Dia -1, exceto aqueles relacionados à cirrose hepática.

• Critérios de exclusão adicionais para indivíduos saudáveis ​​(Grupo 2)

  • Achados clinicamente relevantes no exame físico na triagem.
  • Histórico ou evidência clínica de qualquer doença e/ou existência de qualquer condição médica ou cirúrgica que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção (ADME) do tratamento do estudo (apendicectomia e herniotomia permitidas, colecistectomia não permitida).
  • Achados clinicamente relevantes em testes laboratoriais clínicos (hematologia, coagulação, química clínica e urinálise) na triagem e no Dia -1.
  • Anormalidades clinicamente relevantes em um ECG de 12 derivações, registradas após 5 min na posição supina na triagem e no Dia 1 pré-dose.