L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aprocitentan

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato in una lingua comprensibile al soggetto prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio.
• Le donne in età fertile (WoCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno -1 e devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci dallo screening fino a 30 giorni dopo il trattamento in studio.

• Una donna potenzialmente non fertile (WoNCBP) deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

  • Precedente salpingectomia bilaterale, salpingooforectomia o isterectomia.
  • Insufficienza ovarica prematura confermata da un ginecologo specialista.
  • Post-menopausa, definita come 12 mesi consecutivi con amenorrea prima dello screening senza causa medica alternativa e confermata con un test dell'ormone follicolo-stimolante.
• Indice di massa corporea da 18,0 a 35,0 kg/m2 (inclusi) allo screening.
• Funzionalità renale normale confermata da una clearance della creatinina allo screening secondo Cockcroft e Gault adattata all'età.

• Ulteriori criteri principali di inclusione per i soggetti con compromissione epatica moderata (Gruppo 1)

  • Moderata compromissione della funzionalità epatica dovuta a cirrosi epatica definita come un punteggio di 7-9 (incluso) secondo la classificazione di Child-Pugh.
  • Pressione arteriosa sistolica da 95 a 160 mmHg, pressione arteriosa diastolica da 60 a 95 mmHg e frequenza cardiaca da 50 a 100 bpm (inclusi), misurati sullo stesso braccio, dopo 5 minuti in posizione supina allo screening e il giorno 1 prima della somministrazione.
  • Rapporto internazionale normalizzato uguale o inferiore a 2,5 allo screening.
  • - Farmaci concomitanti stabili per almeno 3 settimane prima dello screening e fino al giorno 1 e dovrebbero essere stabili durante lo svolgimento dello studio.

• Ulteriori criteri principali di inclusione per soggetti sani (Gruppo 2)

  • Sano sulla base di anamnesi, esame fisico, valutazioni cardiovascolari e test clinici di laboratorio.

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Precedente esposizione ad aprocitentan e/o macitentan.
• Ipersensibilità nota a qualsiasi eccipiente della formulazione del farmaco.
• Qualsiasi circostanza o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influire sulla piena partecipazione allo studio o sul rispetto del protocollo.
• Eventuali segni o sintomi di infezione attiva e in corso giudicati clinicamente rilevanti dallo sperimentatore (dovrebbe essere prestata particolare attenzione a COVID-19, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola o affaticamento).
• I soggetti devono rispettare le regole interne del sito clinico, che includono, tra gli altri, test di reazione a catena della polimerasi per SARS-CoV-2 allo screening e al ricovero.
• Incapacità legale o capacità giuridica limitata allo screening.

• Ulteriori criteri di esclusione per i soggetti con insufficienza epatica moderata (Gruppo 1)

  • Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi malattia e/o esistenza di qualsiasi condizione chirurgica o medica, che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione (ADME) del trattamento in studio ad eccezione di quelli correlati alla cirrosi epatica (appendicectomia ed erniotomia consentite , colecistectomia non consentita).
  • Cancro epatico, cirrosi biliare primaria o qualsiasi forma di malattia colestatica.
  • Evidenza clinica o sospetta insufficienza epatica acuta secondo il giudizio dello sperimentatore.
  • Grado di encefalopatia maggiore di 2.
  • Grave ascite e/o versamento pleurico.
  • Risultati clinicamente rilevanti nei test clinici di laboratorio (ematologia, coagulazione, chimica clinica e analisi delle urine) allo screening e al giorno -1, ad eccezione di quelli relativi alla cirrosi epatica.

• Ulteriori criteri di esclusione per soggetti sani (Gruppo 2)

  • Risultati clinicamente rilevanti sull'esame fisico allo screening.
  • Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi malattia e/o esistenza di qualsiasi condizione chirurgica o medica, che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione (ADME) del trattamento in studio (appendicectomia ed erniotomia consentite, colecistectomia non consentita).
  • Risultati clinicamente rilevanti nei test clinici di laboratorio (ematologia, coagulazione, chimica clinica e analisi delle urine) allo screening e al giorno -1.
  • Anomalie clinicamente rilevanti su un ECG a 12 derivazioni, registrate dopo 5 minuti in posizione supina allo screening e il giorno 1 prima della somministrazione.