El efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de aprocitentán

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado en un idioma comprensible para el sujeto antes de cualquier procedimiento requerido por el estudio.
• Las mujeres en edad fértil (WoCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa el Día -1 y deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la selección hasta 30 días después del tratamiento del estudio.

• Una mujer en edad fértil (WoNCBP) debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

  • Salpingectomía bilateral previa, salpingooforectomía o histerectomía.
  • Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.
  • Posmenopáusica, definida como 12 meses consecutivos con amenorrea antes de la selección sin causa médica alternativa y confirmada con una prueba de hormona estimulante del folículo.
• Índice de masa corporal de 18,0 a 35,0 kg/m2 (inclusive) en la selección.
• Función renal normal confirmada por un aclaramiento de creatinina en el cribado según Cockcroft y Gault ajustado a la edad.

• Criterios de inclusión principales adicionales para sujetos con insuficiencia hepática moderada (Grupo 1)

  • Deterioro moderado de la función hepática debido a cirrosis hepática definido como una puntuación de 7-9 (inclusive) según la clasificación de Child-Pugh.
  • Presión arterial sistólica de 95 a 160 mmHg, presión arterial diastólica de 60 a 95 mmHg y frecuencia del pulso de 50 a 100 lpm (inclusive), medidas en el mismo brazo, después de 5 minutos en posición supina en la selección y el día 1 antes de la dosis.
  • Razón internacional normalizada igual o inferior a 2,5 en la selección.
  • Medicamentos concomitantes estables durante al menos 3 semanas antes de la selección y hasta el Día 1 y se espera que sean estables durante la realización del estudio.

• Criterios de inclusión principales adicionales para sujetos sanos (Grupo 2)

  • Saludable sobre la base de la historia clínica, el examen físico, las evaluaciones cardiovasculares y las pruebas de laboratorio clínico.

Criterio de exclusión:

• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Exposición previa a aprocitentan y/o macitentan.
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de la formulación del fármaco.
• Cualquier circunstancia o condición que, a juicio del investigador, pueda afectar la plena participación en el estudio o el cumplimiento del protocolo.
• Cualquier signo o síntoma de infección activa y en curso que el investigador considere clínicamente relevante (se debe prestar especial atención a la COVID-19, por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta o fatiga).
• Los sujetos deben cumplir con las reglas de la casa del sitio clínico, que incluyen, entre otras, pruebas de reacción en cadena de la polimerasa para SARS-CoV-2 en la selección y la admisión.
• Incapacidad legal o capacidad legal limitada en la selección.

• Criterios de exclusión adicionales para sujetos con insuficiencia hepática moderada (Grupo 1)

  • Antecedentes o evidencia clínica de cualquier enfermedad y/o existencia de cualquier condición médica o quirúrgica que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción (ADME) del tratamiento del estudio, excepto aquellas relacionadas con la cirrosis hepática (se permiten apendicectomía y herniotomía). , colecistectomía no permitida).
  • Cáncer hepático, cirrosis biliar primaria o cualquier forma de enfermedad colestásica.
  • Evidencia clínica o sospecha de insuficiencia hepática aguda a juicio del investigador.
  • Encefalopatía grado mayor de 2.
  • Ascitis severa y/o derrame pleural.
  • Hallazgos clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio clínico (hematología, coagulación, química clínica y análisis de orina) en la selección y el día -1, excepto los relacionados con la cirrosis hepática.

• Criterios de exclusión adicionales para sujetos sanos (Grupo 2)

  • Hallazgos clínicamente relevantes en el examen físico en la selección.
  • Antecedentes o evidencia clínica de cualquier enfermedad y/o existencia de cualquier condición quirúrgica o médica, que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción (ADME) del tratamiento del estudio (se permite apendicectomía y herniotomía, no se permite colecistectomía).
  • Hallazgos clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio clínico (hematología, coagulación, química clínica y análisis de orina) en la selección y en el Día -1.
  • Anomalías clínicamente relevantes en un ECG de 12 derivaciones, registrado después de 5 minutos en posición supina en la selección y el día 1 antes de la dosis.