Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Aprocitentan

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnete Einverständniserklärung in einer für den Probanden verständlichen Sprache vor jedem studienpflichtigen Verfahren.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WoCBP) müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und am Tag -1 einen negativen Urinschwangerschaftstest vorweisen und müssen sich bereit erklären, ab dem Screening bis zu 30 Tage nach der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

• Eine Frau im nicht gebärfähigen Alter (WoNCBP) muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Vorherige bilaterale Salpingektomie, Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie.
  • Vorzeitiges Ovarialversagen, bestätigt durch einen spezialisierten Gynäkologen.
  • Postmenopausal, definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate mit Amenorrhoe vor dem Screening ohne alternative medizinische Ursache und bestätigt durch einen Test auf follikelstimulierendes Hormon.
• Body-Mass-Index von 18,0 bis 35,0 kg/m2 (einschließlich) beim Screening.
• Normale Nierenfunktion, bestätigt durch eine an das Alter angepasste Kreatinin-Clearance beim Screening nach Cockcroft und Gault.

• Zusätzliche Haupteinschlusskriterien für Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gruppe 1)

  • Mäßige Beeinträchtigung der Leberfunktion aufgrund einer Leberzirrhose, definiert als ein Wert von 7 bis 9 (einschließlich) gemäß der Child-Pugh-Klassifikation.
  • Systolischer Blutdruck 95 bis 160 mmHg, diastolischer Blutdruck 60 bis 95 mmHg und Pulsfrequenz 50 bis 100 Schläge pro Minute (einschließlich), gemessen am selben Arm, nach 5 Minuten in Rückenlage beim Screening und am Tag 1 vor der Dosis.
  • International normalisiertes Verhältnis gleich oder kleiner als 2,5 beim Screening.
  • Stabile Begleitmedikation für mindestens 3 Wochen vor dem Screening und bis zum ersten Tag und voraussichtlich während der Durchführung der Studie stabil.

• Zusätzliche Haupteinschlusskriterien für gesunde Probanden (Gruppe 2)

  • Gesund auf der Grundlage der Anamnese, körperlichen Untersuchung, kardiovaskulären Untersuchungen und klinischen Labortests.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen.
• Vorherige Exposition gegenüber Aprocitentan und/oder Macitentan.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe der Arzneimittelformulierung.
• Alle Umstände oder Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfers die vollständige Teilnahme an der Studie oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen können.
• Alle Anzeichen oder Symptome einer aktiven, anhaltenden Infektion, die vom Prüfer als klinisch relevant erachtet werden (besonderes Augenmerk sollte auf COVID-19 gelegt werden, z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen oder Müdigkeit).
• Die Probanden müssen sich an die Hausordnung des klinischen Standorts halten, zu der unter anderem Polymerase-Kettenreaktionstests auf SARS-CoV-2 bei der Untersuchung und Aufnahme gehören.
• Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit zum Zeitpunkt des Screenings.

• Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gruppe 1)

  • Anamnese oder klinischer Nachweis einer Krankheit und/oder Vorliegen eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung (ADME) der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte, mit Ausnahme derjenigen im Zusammenhang mit Leberzirrhose (Appendektomie und Herniotomie zulässig). , Cholezystektomie nicht erlaubt).
  • Leberkrebs, primäre biliäre Zirrhose oder jede Form einer cholestatischen Erkrankung.
  • Klinische Beweise oder Verdacht auf akutes Leberversagen nach Einschätzung des Prüfarztes.
  • Enzephalopathie-Grad größer als 2.
  • Schwerer Aszites und/oder Pleuraerguss.
  • Klinisch relevante Befunde in klinischen Labortests (Hämatologie, Gerinnung, klinische Chemie und Urinanalyse) beim Screening und am Tag -1, mit Ausnahme derjenigen im Zusammenhang mit Leberzirrhose.

• Zusätzliche Ausschlusskriterien für gesunde Probanden (Gruppe 2)

  • Klinisch relevante Befunde der körperlichen Untersuchung beim Screening.
  • Anamnese oder klinischer Nachweis einer Krankheit und/oder Vorliegen eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung (ADME) der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte (Blinddarmentfernung und Herniotomie zulässig, Cholezystektomie nicht zulässig).
  • Klinisch relevante Befunde in klinischen Labortests (Hämatologie, Gerinnung, klinische Chemie und Urinanalyse) beim Screening und am Tag -1.
  • Klinisch relevante Anomalien in einem 12-Kanal-EKG, aufgezeichnet nach 5 Minuten in Rückenlage beim Screening und am Tag 1 vor der Dosis.