Une étude pour évaluer l'effet de Verinurad sur l'activité électrique du cœur

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sujets masculins et féminins en bonne santé âgés de 18 à 50 ans (inclus) avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.
3. Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage et à l'admission au centre d'étude doivent être :

(1) Pas enceinte ou actuellement allaitante ou allaitante. (2) D'un potentiel de non-procréation confirmé lors de la visite de sélection en remplissant l'un des critères suivants : (i) Post-ménopause définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et de l'hormone folliculo-stimulante ( FSH) dans la plage post-ménopausique (FSH > 40 UI/mL).

(ii) Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

(3) OU, si elle est en âge de procréer, doit être disposée à utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et 3 mois après la visite de suivi.

4. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg/m2 inclus et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus.

5. Acide urique sérique (sUA) <300 μmol/L lors du dépistage (visite 1) et sUA <330 μmol/L le jour -1 à chaque période de traitement (visites 2 à 4). Remarque : Étant donné que les niveaux d'acide urique peuvent varier quotidiennement, les sujets avec acide urique ≥ 330 μmol/L au jour -1 seront retestés. Le traitement au jour 1 ne sera administré que lorsque le niveau d'UAS au jour -1 est <330 μmol/L lors du nouveau test. Les sujets avec sUA ≥330 μmol/L malgré un nouveau test, peuvent effectuer la période de traitement à une date ultérieure lorsqu'ils ont sUA <330 μmol/L.

6. Doit être capable d'avaler plusieurs gélules/comprimés.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
2. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale (GI), hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
3. Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration de médicament expérimental (IMP).
4. Le sujet a un résultat de test positif pour le SARS-CoV-2 RT-PCR avant la randomisation.
5. - Le sujet présente des signes et symptômes cliniques compatibles avec COVID-19, par exemple, fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou infection confirmée par un test de laboratoire approprié au cours des 4 dernières semaines avant le dépistage ou à l'admission.
6. Antécédents de COVID-19 sévère (hospitalisation, oxygénation par membrane extracorporelle, ventilation mécanique).
7. Toute anomalie cliniquement significative dans les résultats de la chimie clinique, de l'hématologie ou de l'analyse d'urine, lors du dépistage (visite 1) jugée par l'investigateur, y compris :

(1) Alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (2) Aspartate aminotransférase (AST) > 1,5 × LSN (3) Bilirubine (totale) > 1,5 × LSN (4) Gamma glutamyl transpeptidase (GGT) > 1,5 × LSN

(1) Pression artérielle systolique <90 mmHg ou >140 mmHg (2) Pression artérielle diastolique <50 mmHg ou >90 mmHg (3) Fréquence cardiaque <50 ou >90 bpm 9. Porteur de l'allèle HLA-B*58:01 . dix. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG de sécurité à 12 dérivations et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG de sécurité à 12 dérivations, telle que considérée par l'investigateur, susceptible d'interférer avec l'interprétation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia ( QTcF), y compris la morphologie anormale de l'onde ST T, en particulier dans la dérivation primaire définie par le protocole d'étude clinique (CSP) pour l'analyse dECG ou l'hypertrophie ventriculaire gauche :

1. QTcF prolongé > 450 ms ou QTcF raccourci < 340 ms ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
2. Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).
3. Prolongation de l'intervalle PR (PQ) (> 220 ms) deuxième bloc intermittent de Wenckebach pendant le sommeil (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) du troisième degré, ou dissociation AV.
4. Bloc de branche complet persistant ou intermittent, bloc de branche incomplet ou retard de conduction intraventriculaire avec QRS > 110 ms. Les sujets avec QRS> 110 ms mais <115 ms sont acceptables s'il n'y a aucun signe d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.

11. Tout résultat positif au dépistage de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B OU des anticorps anti-HBc, des anticorps contre l'hépatite C et des anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

12. Syndrome de Gilbert suspecté ou connu. 13. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine (y compris les cigarettes électroniques) au cours des 3 mois précédant le dépistage.

14. Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool, à en juger par l'enquêteur. Consommation excessive d'alcool définie comme la consommation régulière de plus de 24 g d'alcool par jour pour les hommes ou de 12 g par jour pour les femmes.

15. Dépistage positif pour les drogues d'abus, la cotinine (nicotine) ou l'alcool lors de la visite de dépistage ou à chaque admission au centre d'étude.

16. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) selon le jugement de l'enquêteur. Consommation excessive de caféine définie comme la consommation régulière de plus de 600 mg de caféine par jour (par exemple,> 5 tasses de café) ou serait probablement incapable de s'abstenir de consommer des boissons contenant de la caféine pendant le confinement sur le site de l'étude.

17. Réaction d'hypersensibilité antérieure à l'allopurinol ou à tout inhibiteur d'URAT1. 18. Les sujets qui sont enceintes, qui allaitent ou envisagent de devenir enceintes (la grossesse doit être évitée pendant toute la période d'étude et 3 mois après la visite de suivi).

19. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique comme le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration d'IMP.

20. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 × la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les 2 semaines précédant le premier l'administration d'IMP ou dans les 5 demi-vies (selon la plus longue). L'hormonothérapie substitutive est autorisée pour les femmes.

21. Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.

22. A reçu une autre nouvelle entité chimique ou biologique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée aux États-Unis) dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies (selon la plus longue) de la première administration d'IMP dans cette étude.

Remarque : Les sujets consentants et dépistés, mais non randomisés dans cette étude ou une étude de phase I précédente, ne sont pas exclus.

23. Implication de tout employé d'AstraZeneca, Parexel ou du site d'étude ou de leurs proches.

24. Sujets ayant déjà reçu du verinurad. 25. Les sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur et/ou ne sont pas capables de lire, parler et comprendre la langue allemande.

26. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne devrait pas participer à l'étude s'il y a des plaintes médicales mineures en cours ou récentes (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérées comme peu susceptibles de se conformer à les procédures d'étude, les restrictions et les exigences.

27. Sujets végétaliens ou ayant des restrictions alimentaires médicales. 28. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.

29. Sujets régulièrement exposés au COVID-19 (par exemple, les professionnels de la santé travaillant dans les services COVID-19 ou aux urgences) dans le cadre de leur vie quotidienne.