Studie k posouzení vlivu Verinuradu na elektrickou aktivitu srdce

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Zdraví muži a ženy ve věku 18 až 50 let (včetně) s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.
3. Ženy musí mít při Screeningu negativní těhotenský test a při přijetí do studijního centra musí být:

(1) Nejste těhotná, v současné době kojíte nebo nekojíte. (2) Neplodnost potvrzená při screeningové návštěvě splněním jednoho z následujících kritérií: (i) Postmenopauzální definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby a folikuly stimulujícího hormonu ( FSH) v postmenopauzálním rozmezí (FSH >40 IU/ml).

(ii) Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.

(3) NEBO, pokud je ve fertilním věku, musí být ochoten používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se vyhnul otěhotnění po celou dobu studie a 3 měsíce po následné návštěvě.

4. Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg a ne více než 100 kg včetně.

5. Sérová kyselina močová (sUA) <300 μmol/l při screeningu (1. návštěva) a sUA <330 μmol/l v den -1 v každém léčebném období (návštěva 2 až 4). Poznámka: Vzhledem k tomu, že se hladiny sUA mohou každý den lišit, jedinci s sUA ≥330 μmol/l v den -1 budou znovu testováni. Léčba v den 1 bude podána pouze v případě, že hladina sUA v den -1 bude <330 μmol/l po opětovném testování. Subjekty s sUA ≥ 330 μmol/l navzdory opakovanému testování mohou období léčby provést později, až budou mít sUA < 330 μmol/l.

6. Musí být schopen spolknout více tobolek/tablet.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může buď vystavit subjekt riziku kvůli účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI), jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický výkon nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání hodnoceného léčivého přípravku (IMP).
4. Subjekt má před randomizací pozitivní výsledek testu na SARS-CoV-2 RT-PCR.
5. Subjekt má klinické známky a příznaky odpovídající COVID-19, např. horečku, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únavu nebo potvrzenou infekci příslušným laboratorním testem během posledních 4 týdnů před screeningem nebo při přijetí.
6. Těžký COVID-19 v anamnéze (hospitalizace, mimotělní membránová oxygenace, mechanická ventilace).
7. Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči při screeningu (návštěva 1) podle posouzení zkoušejícího, včetně:

(1) Alaninaminotransferáza (ALT) >1,5 × horní hranice normy (ULN) (2) Aspartátaminotransferáza (AST) >1,5 × ULN (3) Bilirubin (celkem) >1,5 × ULN (4) Gama glutamyltranspeptidáza (GGT) >1,5 × ULN 8. Jakékoli klinicky významné abnormální nálezy vitálních funkcí při screeningu podle posouzení zkoušejícího, včetně:

(1) Systolický krevní tlak <90 mmHg nebo >140 mmHg (2) Diastolický krevní tlak <50 mmHg nebo >90 mmHg (3) Srdeční frekvence <50 nebo >90 tepů/min 9. Přenašeč alely HLA-B*58:01 . 10. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii 12svodového bezpečnostního EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém bezpečnostním EKG, jak zváží zkoušející, které mohou interferovat s interpretací QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce ( QTcF), včetně abnormální morfologie vlny ST T, zejména v primárním svodu definovaném protokolem klinické studie (CSP) pro analýzu dECG nebo hypertrofii levé komory:

1. Prodloužený QTcF > 450 ms nebo zkrácený QTcF < 340 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
2. Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace).
3. Prodloužení intervalu PR (PQ) (>220 ms), intermitentní sekundová (Wenckebachova blokáda ve spánku není výhradní) nebo atrioventrikulární (AV) blok třetího stupně nebo AV disociace.
4. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka, neúplná blokáda raménka nebo zpoždění intraventrikulárního vedení s QRS >110 ms. Subjekty s QRS >110 ms, ale <115 ms jsou přijatelné, pokud nejsou žádné známky ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.

11. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B NEBO protilátky proti HBc, protilátky proti hepatitidě C a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).

12. Podezřelý nebo známý Gilbertův syndrom. 13. Současní kuřáci nebo ti, kteří kouřili nebo užívali nikotinové produkty (včetně elektronických cigaret) během 3 měsíců před screeningem.

14. Známá nebo předpokládaná anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného požívání alkoholu podle posouzení vyšetřovatele. Nadměrný příjem alkoholu je definován jako pravidelná konzumace více než 24 g alkoholu denně u mužů nebo 12 g denně u žen.

15. Pozitivní screening na návykové látky, kotinin (nikotin) nebo alkohol při screeningové návštěvě nebo při každém přijetí do studijního centra.

16. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele. Nadměrný příjem kofeinu je definován jako pravidelná konzumace více než 600 mg kofeinu denně (např. >5 šálků kávy) nebo by pravděpodobně nebyl schopen zdržet se užívání nápojů obsahujících kofein během uvěznění v místě studie.

17. Předchozí hypersenzitivní reakce na alopurinol nebo jakýkoli inhibitor URAT1. 18. Subjekty, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět (je třeba se vyhnout těhotenství po celou dobu studie a 3 měsíce po následné návštěvě).

19. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním IMP.

20. Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před prvním podání IMP nebo během 5 poločasů (podle toho, co je delší). U žen je povolena hormonální substituční terapie.

21. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningem.

22. Obdržel další novou chemickou nebo biologickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro uvedení na trh v USA) během 30 dnů nebo během 5 poločasů (podle toho, co je delší) od prvního podání IMP v této studii.

Poznámka: Subjekty se souhlasem a screeningem, ale nerandomizované v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeny.

23. Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca, Parexel nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.

24. Jedinci, kteří dříve dostávali verinurad. 25. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem a/nebo nejsou schopny číst, mluvit a rozumět německému jazyku.

26. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud existují nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů ze studie nebo je nepravděpodobné, že by vyhověly studijní postupy, omezení a požadavky.

27. Subjekty, které jsou vegany nebo mají lékařská dietní omezení. 28. Zranitelné subjekty, např. osoby držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.

29. Subjekty, které jsou pravidelně vystaveny COVID-19 (např. zdravotníci pracující na odděleních COVID-19 nebo na pohotovostních odděleních) jako součást svého každodenního života.