Eine Studie zur Bewertung der Wirkung von Verinurad auf die elektrische Aktivität des Herzens

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren (einschließlich) mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.
3. Frauen müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben und bei der Aufnahme in das Studienzentrum müssen:

(1) Nicht schwanger oder derzeit stillend oder stillend. (2) Nicht gebärfähiges Potenzial, das beim Screening-Besuch durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien bestätigt wurde: (i) Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und des follikelstimulierenden Hormons ( FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich (FSH >40 IE/ml).

(ii) Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

(3) ODER, wenn gebärfähig, muss bereit sein, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und 3 Monate nach dem Nachuntersuchungsbesuch zu vermeiden.

4. Haben Sie einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 inklusive und wiegen Sie mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg inklusive.

5. Serum-Harnsäure (sUA) < 300 μmol/L beim Screening (Besuch 1) und sUA < 330 μmol/L am Tag -1 in jeder Behandlungsperiode (Besuch 2 bis 4). Hinweis: Da die sUA-Spiegel täglich variieren können, werden Patienten mit sUA ≥ 330 μmol/L an Tag -1 erneut getestet. Die Behandlung an Tag 1 wird nur verabreicht, wenn der sUA-Spiegel an Tag -1 bei einem erneuten Test < 330 μmol/l beträgt. Patienten mit sUA ≥ 330 μmol/l trotz Wiederholungstest können die Behandlungsphase zu einem späteren Zeitpunkt durchführen, wenn sie sUA < 330 μmol/l haben.

6. Muss in der Lage sein, mehrere Kapseln/Tabletten zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Ermittlers entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Magen-Darm- (GI), Leber- oder Nierenerkrankungen oder anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen.
3. Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (IMP).
4. Das Subjekt hat vor der Randomisierung ein positives Testergebnis für SARS-CoV-2 RT-PCR.
5. Das Subjekt hat klinische Anzeichen und Symptome, die mit COVID-19 übereinstimmen, z. B. Fieber, trockener Husten, Dyspnoe, Halsschmerzen, Müdigkeit oder bestätigte Infektion durch geeigneten Labortest innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening oder bei der Aufnahme.
6. Vorgeschichte von schwerem COVID-19 (Krankenhausaufenthalt, extrakorporale Membranoxygenierung, mechanisch beatmet).
7. Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse beim Screening (Besuch 1), wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich:

(1) Alanin-Aminotransferase (ALT) >1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (2) Aspartat-Aminotransferase (AST) >1,5 × ULN (3) Bilirubin (gesamt) >1,5 × ULN (4) Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) >1,5 × ULN 8. Alle klinisch signifikanten abnormalen Befunde bei den Vitalzeichen beim Screening, wie vom Prüfarzt beurteilt, einschließlich:

(1) Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 140 mmHg (2) Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg (3) Herzfrequenz < 50 oder > 90 bpm 9. Träger des HLA-B*58:01-Allels . 10. Jegliche klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des 12-Kanal-Sicherheits-EKGs und alle klinisch bedeutsamen Anomalien im 12-Kanal-Sicherheits-EKG, wie vom Prüfarzt beurteilt, die die Interpretation des um die Herzfrequenz korrigierten QT-Intervalls unter Verwendung der Fridericia-Formel ( QTcF), einschließlich abnormaler ST-T-Wellen-Morphologie, insbesondere in der im Clinical Study Protocol (CSP) definierten primären Ableitung für die dEKG-Analyse oder linksventrikuläre Hypertrophie:

1. Verlängertes QTcF > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
2. PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).
3. PR (PQ)-Intervallverlängerung (>220 ms), intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV)-Block dritten Grades oder AV-Dissoziation.
4. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock, unvollständiger Schenkelblock oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn es keine Hinweise auf ventrikuläre Hypertrophie oder Präexzitation gibt.

11. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen ODER Anti-HBc-Antikörper, Hepatitis-C-Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).

12. Verdacht auf oder bekanntes Gilbert-Syndrom. 13. Aktuelle Raucher oder diejenigen, die innerhalb der 3 Monate vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) verwendet haben.

14. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder übermäßigem Alkoholkonsum, wie vom Ermittler beurteilt. Übermäßiger Alkoholkonsum definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 24 g Alkohol pro Tag bei Männern oder 12 g pro Tag bei Frauen.

15. Positives Screening auf Missbrauchsdrogen, Cotinin (Nikotin) oder Alkohol beim Screening-Besuch oder bei jeder Aufnahme in das Studienzentrum.

16. Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), wie vom Ermittler beurteilt. Übermäßige Koffeinaufnahme, definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 600 mg Koffein pro Tag (z. B. > 5 Tassen Kaffee) oder wahrscheinlich nicht in der Lage wäre, auf den Konsum koffeinhaltiger Getränke während der Entbindung am Studienort zu verzichten.

17. Frühere Überempfindlichkeitsreaktion auf Allopurinol oder einen URAT1-Inhibitor. 18. Probanden, die schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen (eine Schwangerschaft ist während des gesamten Studienzeitraums und 3 Monate nach dem Nachsorgebesuch zu vermeiden).

19. Verwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP.

20. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich Antazida, Analgetika (außer Paracetamol/Acetaminophen), pflanzlichen Heilmitteln, Megadosen-Vitaminen (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralien während der 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Eine Hormonersatztherapie ist für Frauen erlaubt.

21. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder jede Blutspende/Blutverlust >500 ml während der 3 Monate vor dem Screening.

22. Hat innerhalb von 30 Tagen oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Verabreichung von IMP in dieser Studie eine andere neue chemische oder biologische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht für die Vermarktung in den USA zugelassen wurde).

Hinweis: Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.

23. Beteiligung von Mitarbeitern von AstraZeneca, Parexel oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.

24. Probanden, die zuvor Verinurad erhalten haben. 25. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können und/oder die deutsche Sprache nicht lesen, sprechen und verstehen können.

26. Beurteilung des Prüfers, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es laufende oder kürzlich (dh während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden gibt, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder deren Einhaltung als unwahrscheinlich angesehen wird Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen.

27. Probanden, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben. 28. Gefährdete Subjekte, z. B. in Haft gehaltene, geschützte Erwachsene unter Vormundschaft, Treuhänderschaft oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen.

29. Probanden, die im Rahmen ihres täglichen Lebens regelmäßig COVID-19 ausgesetzt sind (z. B. medizinisches Fachpersonal, das auf COVID-19-Stationen oder in Notaufnahmen arbeitet).