Uno studio per valutare l'effetto di Verinurad sull'attività elettrica del cuore

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 50 anni (inclusi) con vene idonee per l'incannulamento o la venipuntura ripetuta.
3. Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo allo Screening e al momento del ricovero presso il centro studi devono essere:

(1) Non incinta o attualmente in allattamento o allattamento. (2) Di potenziale non fertile confermato alla visita di screening soddisfacendo uno dei seguenti criteri: (i) Post-menopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e dell'ormone follicolo-stimolante ( livelli di FSH) nel range post-menopausale (FSH >40 UI/mL).

(ii) Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

(3) OPPURE, se in età fertile, deve essere disposto a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e 3 mesi dopo la visita di follow-up.

4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi.

5. Acido urico sierico (sUA) <300 μmol/L allo Screening (Visita 1) e sUA <330 μmol/L il Giorno -1 in ogni periodo di trattamento (Visita da 2 a 4). Nota: poiché i livelli di sUA possono variare su base giornaliera, i soggetti con sUA ≥330 μmol/L al giorno -1 verranno sottoposti nuovamente a test. Il trattamento al Giorno 1 verrà somministrato solo quando il livello di sUA al Giorno -1 è <330 μmol/L dopo la ripetizione del test. I soggetti con sUA ≥330 μmol/L nonostante la ripetizione del test, possono condurre il periodo di trattamento in un secondo momento quando hanno sUA <330 μmol/L.

6. Deve essere in grado di deglutire più capsule/compresse.

Criteri di esclusione:

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
2. Storia o presenza di malattie gastrointestinali (GI), epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione del medicinale sperimentale (IMP).
4. Il soggetto ha un risultato positivo del test per SARS-CoV-2 RT-PCR prima della randomizzazione.
5. - Il soggetto presenta segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al momento del ricovero.
6. Anamnesi di COVID-19 grave (ospedalizzazione, ossigenazione extracorporea a membrana, ventilazione meccanica).
7. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, allo Screening (Visita 1) secondo il giudizio dello Sperimentatore, tra cui:

(1) Alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 × limite superiore della norma (ULN) (2) Aspartato aminotransferasi (AST) >1,5 × ULN (3) Bilirubina (totale) >1,5 × ULN (4) Gamma glutamil transpeptidasi (GGT) >1,5 × ULN 8. Eventuali risultati anomali clinicamente significativi nei segni vitali allo Screening secondo il giudizio dello sperimentatore, tra cui:

(1) Pressione sanguigna sistolica <90 mmHg o >140 mmHg (2) Pressione sanguigna diastolica <50 mmHg o >90 mmHg (3) Frequenza cardiaca <50 o >90 bpm 9. Portatore dell'allele HLA-B*58:01 . 10. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG di sicurezza a 12 derivazioni e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG di sicurezza a 12 derivazioni considerata dallo sperimentatore che potrebbe interferire con l'interpretazione dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia ( QTcF), compresa la morfologia anormale dell'onda T ST, in particolare nella derivazione primaria definita dal protocollo di studio clinico (CSP) per l'analisi dECG o ipertrofia ventricolare sinistra:

1. QTcF prolungato >450 ms o QTcF accorciato <340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo.
2. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) <120 ms (PR >110 ms ma <120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
3. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (>220 ms), secondo intermittente (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV.
4. Blocco di branca completo persistente o intermittente, blocco di branca incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare con QRS >110 ms. I soggetti con QRS >110 ms ma <115 ms sono accettabili se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.

11. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico O per l'anticorpo anti-HBc, per l'anticorpo per l'epatite C e per l'anticorpo contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

12. Sospetta o nota sindrome di Gilbert. 13. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina (comprese le sigarette elettroniche) nei 3 mesi precedenti lo Screening.

14. Storia nota o sospetta di abuso di alcol o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio dell'investigatore. Assunzione eccessiva di alcol definita come il consumo regolare di oltre 24 g di alcol al giorno per gli uomini o 12 g al giorno per le donne.

15. Screening positivo per droghe d'abuso, cotinina (nicotina) o alcol alla Visita di Screening o ad ogni ricovero presso il centro studi.

16. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolata) a giudizio dello sperimentatore. Assunzione eccessiva di caffeina definita come il consumo regolare di oltre 600 mg di caffeina al giorno (ad es. >5 tazze di caffè) o probabilmente non sarebbe in grado di astenersi dall'uso di bevande contenenti caffeina durante il confinamento presso il sito di studio.

17.Precedente reazione di ipersensibilità all'allopurinolo oa qualsiasi inibitore di URAT1. 18. Soggetti in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza (la gravidanza deve essere evitata per l'intero periodo dello studio e 3 mesi dopo la visita di follow-up).

19. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP.

20. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di IMP o entro 5 emivite (qualunque sia il più lungo). La terapia ormonale sostitutiva è consentita per le donne.

21. Donazione di plasma entro 1 mese dallo Screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue >500 ml durante i 3 mesi precedenti lo Screening.

22. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica o biologica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione negli Stati Uniti) entro 30 giorni o entro 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima somministrazione di IMP in questo studio.

Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non randomizzati in questo studio o in un precedente studio di Fase I, non sono esclusi.

23. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, Parexel o del sito di studio o dei loro parenti stretti.

24. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza verinurad. 25. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore e/o non sono in grado di leggere, parlare e comprendere la lingua tedesca.

26. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se vi sono reclami medici minori in corso o recenti (ad es. durante il periodo di screening) che possono interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che si ritiene improbabile che rispettino procedure di studio, restrizioni e requisiti.

27. Soggetti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche. 28. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

29. Soggetti che sono regolarmente esposti a COVID-19 (ad esempio, operatori sanitari che lavorano nei reparti COVID-19 o nei dipartimenti di emergenza) come parte della loro vita quotidiana.