Een studie om het effect van Verinurad op de elektrische activiteit van het hart te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 50 jaar (inclusief) met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.
3. Vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij Screening en bij opname in het studiecentrum moeten:

(1) Niet zwanger of momenteel borstvoeding of borstvoeding. (2) Van niet-vruchtbaar potentieel bevestigd tijdens het screeningsbezoek door te voldoen aan een van de volgende criteria: (i) Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en follikelstimulerend hormoon ( FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik (FSH >40 IE/ml).

(ii) Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

(3) OF, indien in de vruchtbare leeftijd, bereid moeten zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele onderzoeksperiode en 3 maanden na het follow-upbezoek.

4. Een body mass index (BMI) hebben tussen de 18 en 30 kg/m2 en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.

5. Serum urinezuur (sUA) <300 μmol/L bij screening (bezoek 1) en sUA <330 μmol/l op dag -1 in elke behandelingsperiode (bezoek 2 tot 4). Opmerking: aangezien sUA-waarden dagelijks kunnen variëren, worden proefpersonen met sUA ≥330 μmol/L op dag -1 opnieuw getest. Behandeling op dag 1 wordt alleen toegediend als het sUA-niveau op dag -1 <330 μmol/l is bij hertesten. Proefpersonen met sUA ≥ 330 μmol/l ondanks hertesten kunnen de behandelingsperiode op een later tijdstip uitvoeren wanneer ze sUA < 330 μmol/l hebben.

6. Moet meerdere capsules/tabletten kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI), lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (GMP).
4. Proefpersoon heeft vóór randomisatie een positief testresultaat voor SARS-CoV-2 RT-PCR.
5. Proefpersoon heeft klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19, bijv. Koorts, droge hoest, dyspnoe, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtest binnen de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening of bij opname.
6. Geschiedenis van ernstige COVID-19 (ziekenhuisopname, extracorporale membraanoxygenatie, mechanisch geventileerd).
7. Alle klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek bij screening (bezoek 1) zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder:

(1) Alanineaminotransferase (ALT) >1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (2) Aspartaataminotransferase (AST) >1,5 × ULN (3) Bilirubine (totaal) >1,5 × ULN (4) Gammaglutamyltranspeptidase (GGT) >1,5 × ULN 8. Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder:

(1) Systolische bloeddruk <90 mmHg of >140 mmHg (2) Diastolische bloeddruk <50 mmHg of >90 mmHg (3) Hartslag <50 of >90 bpm 9. Drager van het HLA-B*58:01 allel . 10. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het 12-afleidingen veiligheids-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen veiligheids-ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van het QT-interval gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van de formule van Fridericia kunnen verstoren ( QTcF), inclusief abnormale ST T-golfmorfologie, met name in de door het Clinical Study Protocol (CSP) gedefinieerde primaire afleiding voor dECG-analyse of linkerventrikelhypertrofie:

1. Verlengde QTcF >450 ms of verkorte QTcF <340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
2. PR (PQ) intervalverkorting <120 ms (PR >110 ms maar <120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
3. PR (PQ) intervalverlenging (>220 ms) intermitterend tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie.
4. Aanhoudend of intermitterend volledig bundeltakblok, incompleet bundeltakblok of intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS >110 ms. Proefpersonen met QRS >110 ms maar <115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.

11. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen OF anti-HBc-antilichaam, hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

12. Vermoedelijk of bekend syndroom van Gilbert. 13. Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt (inclusief e-sigaretten) binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening.

14. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van alcoholmisbruik of overmatige inname van alcohol, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Overmatige inname van alcohol gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 24 g alcohol per dag voor mannen of 12 g per dag voor vrouwen.

15. Positieve screening op misbruik van drugs, cotinine (nicotine) of alcohol bij het screeningsbezoek of bij elke opname in het studiecentrum.

16. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de Onderzoeker. Overmatige inname van cafeïne gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 600 mg cafeïne per dag (bijv. >5 kopjes koffie) of zou waarschijnlijk niet kunnen afzien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken tijdens de quarantaine op de onderzoekslocatie.

17. Eerdere overgevoeligheidsreactie op allopurinol of een URAT1-remmer. 18. Proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden (zwangerschap moet worden vermeden gedurende de gehele onderzoeksperiode en 3 maanden na het follow-upbezoek).

19. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.

20. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, waaronder antacida, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 × de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is). Hormoonvervangende therapie is toegestaan ​​voor vrouwen.

21. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies >500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan screening.

22. Heeft een andere nieuwe chemische of biologische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing in de VS) binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek.

Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet gerandomiseerd zijn in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.

23. Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca, Parexel of studielocatie of hun naaste familieleden.

24. Proefpersonen die eerder verinurad hebben gekregen. 25. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de Onderzoeker en/of de Duitse taal niet kunnen lezen, spreken en begrijpen.

26. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als er lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten zijn die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze hieraan voldoen studieprocedures, beperkingen en vereisten.

27. Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben. 28. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

29. Proefpersonen die regelmatig worden blootgesteld aan COVID-19 (bijv. beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die werken op COVID-19-afdelingen of op spoedeisende hulpafdelingen) als onderdeel van hun dagelijks leven.