Copanlisib en association avec le rituximab et la chimiothérapie CHOP chez les patients atteints d'un LDGCB non préalablement traité (COPA-R-CHOP)

Critère d'intégration:

1. Confirmé histologiquement

   1. DLBCL (NOS) ou
   2. Lymphome B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 ou
   3. Lymphome à cellules B de haut grade (NOS)
   4. Lymphome folliculaire de grade 3B (diagnostic principal sans antécédent de lymphome indolent) avec une biopsie diagnostique réalisée dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude et avec du matériel disponible pour un examen central et des analyses scientifiques complémentaires
2. 18-80 ans
3. Index pronostique international (IPI) 2-5
4. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-2
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois

6. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace lorsqu'ils sont sexuellement actifs. Cela s'applique à la période entre la signature du formulaire de consentement éclairé et 6 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent, mais sans s'y limiter, l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état postménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois consécutifs sans cause médicale alternative. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. L'investigateur ou un associé désigné est invité à conseiller la patiente sur la manière d'obtenir une contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 %), par ex. dispositif intra-utérin, système intra-utérin de libération d'hormones, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle. L'utilisation de préservatifs par les patients masculins est requise à moins que la partenaire féminine ne soit définitivement stérile.

   Valeurs de laboratoire de base adéquates recueillies au plus tard 7 jours avant le début du traitement à l'étude :

7. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, les patients atteints de cholestase due à des adénopathies compressives du hile hépatique ou à une atteinte hépatique documentée ou à une obstruction biliaire due à un lymphome)
8. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique par un lymphome)
9. Lipase ≤ 1,5 x LSN
10. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 selon la formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Si elle n'est pas sur la cible, cette évaluation peut être répétée une fois après au moins 24 heures soit selon la formule CKD-EPI soit par échantillonnage de 24 heures. Si le dernier résultat se situe dans une plage acceptable, il peut être utilisé pour remplir les critères d'inclusion à la place.
11. INR et PTT ≤ 1,5 x LSN
12. Numération plaquettaire ≥ 75 000 /mm3.
13. Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
15. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
16. Aucun traitement préalable contre le lymphome
17. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit. Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants au moment de la sélection seront exclus.

1. Affectation précédente au traitement au cours de cette étude. Les patients définitivement retirés de la participation à l'étude ne seront pas autorisés à réintégrer l'étude.
2. Participation antérieure (dans les 28 jours ou moins de 5 demi-vies du médicament avant le début du traitement à l'étude) ou participation concomitante à une autre étude clinique avec des médicaments expérimentaux.

3. Affiliation étroite avec le site expérimental ; par exemple. un parent proche de l'investigateur, des personnes dépendantes (ex. employé ou étudiant du site d'investigation).

   Conditions médicales exclues :

4. Diabète sucré de type I ou II avec HbA1c > 8,5 % au dépistage ou glycémie à jeun > 160 mg/dL au dépistage
5. Antécédents ou condition concomitante de maladie pulmonaire interstitielle et / ou de fonction pulmonaire gravement altérée (à en juger par l'investigateur)
6. Atteinte lymphome connue du système nerveux central
7. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
8. Infection par l'hépatite B (VHB) et C (VHC). Les patients présentant des marqueurs sérologiques d'immunisation contre le VHB en raison de la vaccination (HBsAg négatif, Anti-HBc négatif et Anti-HBs positif) seront éligibles
9. CMV-PCR positif au départ

10. Antécédents ou antécédents concomitants de tumeurs malignes dans les 5 ans précédant le traitement à l'étude, sauf pour les traitements curatifs :

    1. Carcinome cervical in situ
    2. Cancer de la peau autre que le mélanome
    3. Cancer superficiel de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [tumeur envahissant la lamina propria])
    4. Cancer localisé de la prostate
11. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE Grade 3 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
12. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
13. Protéinurie de grade ≥ CTCAE 3, évaluée par une quantification des protéines sur 24 h ou estimée par le rapport protéines urinaires : créatinine > 3,5 sur un échantillon d'urine aléatoire
14. Diagnostic concomitant de phéochromocytome
15. Insuffisance cardiaque congestive > Classe 2 de la New York Heart Association (NYHA)
16. Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
17. Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'essai
18. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
19. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
20. Infections actives, cliniquement graves > CTCAE Grade 2
21. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
22. Antécédents connus d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, d'hépatopathie alcoolique, de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primitive, d'obstruction extra-hépatique persistante causée par une lithiase biliaire, une cirrhose du foie ou une hypertension portale
23. Maladie intestinale inflammatoire en cours
24. Antécédents ou maladie auto-immune actuelle
25. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de PI3K
26. Toute autre condition médicale ou psychologique coexistante qui empêchera la participation à l'étude ou compromettra la capacité de donner un consentement éclairé
27. La patiente est enceinte (β-HCG positif) ou allaite
28. Hypersensibilité connue au copanlisib ou à l'un des excipients du rituximab, du cyclophosphamide, de la doxorubicine, de la vincristine et/ou de la prednisone