Копанлисиб в комбинации с ритуксимабом и химиотерапией CHOP у пациентов с ранее нелеченой ДВККЛ (COPA-R-CHOP)

Критерии включения:

1. Гистологически подтверждено

   1. DLBCL (БДУ) или
   2. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 или
   3. В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (БДУ)
   4. Фолликулярная лимфома степени 3B (первичный диагноз без индолентной лимфомы в анамнезе) с диагностической биопсией, выполненной в течение 3 месяцев до включения в исследование, и с материалом, доступным для центрального обзора и дополнительных научных анализов
2. 18-80 лет
3. Международный прогностический индекс (IPI) 2-5
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2
5. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

6. Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать эффективные средства контрацепции во время сексуальной активности. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 6 месяцами после последнего введения исследуемого препарата. Женщина считается детородной, т. е. детородной, после менархе и до постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1%), например. внутриматочная спираль, внутриматочная система, высвобождающая гормоны, двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера и половое воздержание. Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна.

   Адекватные базовые лабораторные показатели, собранные не более чем за 7 дней до начала исследуемого лечения:

7. Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (< 3 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера, пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени или документально подтвержденного поражения печени или с обструкцией желчевыводящих путей из-за лимфомы)
8. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для пациентов с поражением печени лимфомой)
9. Липаза ≤ 1,5 х ВГН
10. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 40 мл/мин/1,73 м2 в соответствии с формулой Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI). Если нет целевого значения, эту оценку можно повторить один раз по крайней мере через 24 часа либо в соответствии с формулой CKD-EPI, либо с помощью 24-часового отбора проб. Если более поздний результат находится в допустимом диапазоне, его можно использовать вместо этого для выполнения критериев включения.
11. МНО и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
12. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3.
13. Гемоглобин (Hb) ≥ 8 г/дл
14. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
15. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%
16. Отсутствие предшествующей терапии лимфомы
17. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие. Подписанное информированное согласие должно быть получено перед любой конкретной процедурой исследования.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев на момент скрининга, будут исключены.

1. Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Пациенты, навсегда исключенные из участия в исследовании, не будут допущены к повторному участию в исследовании.
2. Предыдущее (в течение 28 дней или менее 5 периодов полувыведения препарата до начала исследуемого лечения) или одновременное участие в другом клиническом исследовании с исследуемым(и) лекарственным средством(ами).

3. Тесная связь с исследовательским центром; например близкий родственник следователя, зависимые лица (напр. сотрудник или студент исследовательского участка).

   Исключенные медицинские состояния:

4. Сахарный диабет типа I или II с уровнем HbA1c > 8,5% при скрининге или уровнем глюкозы в плазме натощак > 160 мг/дл при скрининге
5. История или сопутствующее состояние интерстициального заболевания легких и / или тяжелое нарушение функции легких (по оценке исследователя)
6. Известное поражение лимфомой центральной нервной системы
7. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
8. Заражение гепатитом В (ВГВ) и С (ВГС). Пациенты с серологическими маркерами иммунизации HBV вследствие вакцинации (HBsAg-отрицательные, анти-HBc-отрицательные и анти-HBs-положительные) будут иметь право на участие.
9. ЦМВ-ПЦР положительный на исходном уровне

10. Злокачественные новообразования в анамнезе или в анамнезе в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением радикально леченных:

    1. Рак шейки матки in situ
    2. Немеланомный рак кожи
    3. Поверхностный рак мочевого пузыря (Ta [неинвазивная опухоль], Tis [карцинома in situ] и T1 [опухоль прорастает в собственную пластинку])
    4. Локализованный рак простаты
11. Пациенты с признаками или историей геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
12. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
13. Протеинурия ≥ CTCAE Grade 3 по оценке 24-часового количественного определения белка или по соотношению белок/креатинин в моче > 3,5 в случайной пробе мочи
14. Параллельный диагноз феохромоцитомы
15. Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
16. Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 мес)
17. Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата
18. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочную эмболию в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
19. Незаживающая рана, язва или перелом кости
20. Активные, клинически серьезные инфекции > CTCAE Grade 2
21. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
22. Известные в анамнезе лекарственные поражения печени, алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, продолжающаяся внепеченочная обструкция, вызванная желчнокаменной болезнью, циррозом печени или портальной гипертензией
23. Текущее воспалительное заболевание кишечника
24. История или текущее аутоиммунное заболевание
25. Предварительное лечение ингибиторами PI3K
26. Любое другое сопутствующее медицинское или психологическое состояние, препятствующее участию в исследовании или ставящее под угрозу возможность дать информированное согласие.
27. Пациентка беременна (положительный результат на бета-ХГЧ) или кормит грудью.
28. Известная гиперчувствительность к копанлисибу или любому из вспомогательных веществ ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и/или преднизона.