Copanlisib in Kombination mit Rituximab und CHOP-Chemotherapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL (COPA-R-CHOP)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigt

   1. DLBCL (NOS) oder
   2. Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen oder
   3. Hochgradiges B-Zell-Lymphom (NOS)
   4. Follikuläres Lymphom Grad 3B (Primärdiagnose ohne Vorgeschichte eines indolenten Lymphoms) mit einer diagnostischen Biopsie, die innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt durchgeführt wurde, und mit verfügbarem Material für eine zentrale Überprüfung und ergänzende wissenschaftliche Analysen
2. 18-80 Jahre alt
3. Internationaler Prognoseindex (IPI) 2-5
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

6. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 6 Monate nach der letzten Gabe des Studienmedikaments. Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie sie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreichen kann (Versagensrate von weniger als 1 %), z. Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie des Partners und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.

   Angemessene Ausgangswerte der Laborwerte, die nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erhoben wurden:

7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus oder dokumentierter Leberbeteiligung oder mit Gallengangsobstruktion aufgrund eines Lymphoms)
8. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom)
9. Lipase ≤ 1,5 x ULN
10. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 gemäß der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann diese Bewertung einmal nach mindestens 24 Stunden wiederholt werden, entweder gemäß der CKD-EPI-Formel oder durch 24-Stunden-Probenahme. Wenn das spätere Ergebnis innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegt, kann es stattdessen verwendet werden, um die Einschlusskriterien zu erfüllen.
11. INR und PTT ≤ 1,5 x ULN
12. Thrombozytenzahl ≥ 75.000 /mm3.
13. Hämoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl
14. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
15. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %
16. Keine vorherige Lymphomtherapie
17. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Vor jedem studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen.

1. Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie. Patienten, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
2. Vorherige (innerhalb von 28 Tagen oder weniger als 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels vor Beginn der Studienbehandlung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparat(en).

3. Enge Zugehörigkeit zum Prüfzentrum; z.B. ein naher Angehöriger des Prüfers, unterhaltsberechtigte Personen (z. Mitarbeiter oder Student des Prüfzentrums).

   Ausgeschlossene Erkrankungen:

4. Diabetes mellitus Typ I oder II mit HbA1c > 8,5 % beim Screening oder Nüchtern-Plasmaglukose > 160 mg/dl beim Screening
5. Anamnese oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion (wie vom Prüfarzt beurteilt)
6. Bekannte Lymphombeteiligung des zentralen Nervensystems
7. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
8. Infektion mit Hepatitis B (HBV) und C (HCV). Patienten mit serologischen Markern einer HBV-Immunisierung aufgrund einer Impfung (HBsAg-negativ, Anti-HBc-negativ und Anti-HBs-positiv) sind teilnahmeberechtigt
9. CMV-PCR-positiv zu Studienbeginn

10. Frühere oder gleichzeitige Vorgeschichte von malignen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor der Studienbehandlung, außer bei kurativ behandelten:

    1. Zervixkarzinom in situ
    2. Nicht-melanozytärer Hautkrebs
    3. Oberflächlicher Blasenkrebs (Ta [nicht-invasiver Tumor], Tis [Karzinom in situ] und T1 [Tumor dringt in die Lamina propria ein])
    4. Lokalisierter Prostatakrebs
11. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer blutenden Diathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ CTCAE-Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
12. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
13. Proteinurie von ≥ CTCAE-Grad 3, bestimmt durch eine 24-Stunden-Proteinquantifizierung oder geschätzt durch ein Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis > 3,5 in einer zufälligen Urinprobe
14. Gleichzeitige Diagnose eines Phäochromozytoms
15. Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
16. Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen)
17. Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Beginn der Testmedikation
18. Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
19. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
20. Aktive, klinisch schwerwiegende Infektionen > CTCAE-Grad 2
21. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung)
22. Bekannte arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, andauernde extrahepatische Obstruktion verursacht durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertension
23. Anhaltende entzündliche Darmerkrankung
24. Vorgeschichte oder aktuelle Autoimmunerkrankung
25. Vorbehandlung mit PI3K-Inhibitoren
26. Jede andere gleichzeitig bestehende medizinische oder psychische Erkrankung, die die Teilnahme an der Studie ausschließt oder die Fähigkeit beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben
27. Die Patientin ist schwanger (β-HCG positiv) oder stillt
28. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Copanlisib oder einen der sonstigen Bestandteile von Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und/oder Prednison