Copanlisib in combinazione con rituximab e chemioterapia CHOP in pazienti con DLBCL precedentemente non trattato (COPA-R-CHOP)

Criterio di inclusione:

1. Istologicamente confermato

   1. DLBCL (NAS) o
   2. Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 o
   3. Linfoma a cellule B di alto grado (NOS)
   4. Linfoma follicolare Grado 3B (diagnosi primaria senza storia di linfoma indolente) con una biopsia diagnostica eseguita entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio e con materiale disponibile per revisione centrale e analisi scientifiche complementari
2. 18-80 anni
3. Indice prognostico internazionale (IPI) 2-5
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

6. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Ciò vale per il periodo di tempo compreso tra la firma del modulo di consenso informato e 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad es. dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.

   Adeguati valori basali di laboratorio raccolti non più di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

7. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert, pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie compressive dell'ilo epatico o coinvolgimento epatico documentato o con ostruzione biliare dovuta a linfoma)
8. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento epatico da linfoma)
9. Lipasi ≤ 1,5 x ULN
10. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 secondo la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Se non sul bersaglio, questa valutazione può essere ripetuta una volta dopo almeno 24 ore secondo la formula CKD-EPI o mediante campionamento di 24 ore. Se il risultato successivo rientra nell'intervallo accettabile, può essere utilizzato invece per soddisfare i criteri di inclusione.
11. INR e PTT ≤ 1,5 x ULN
12. Conta piastrinica ≥ 75.000 /mm3.
13. Emoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
15. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%
16. Nessuna precedente terapia per il linfoma
17. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare il consenso informato scritto. Il consenso informato firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri al momento dello screening.

1. Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I pazienti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
2. Partecipazione precedente (entro 28 giorni o meno di 5 emivite del farmaco prima dell'inizio del trattamento in studio) o concomitante a un altro studio clinico con uno o più medicinali sperimentali.

3. Stretta affiliazione con il sito sperimentale; per esempio. un parente stretto dello sperimentatore, persone a carico (es. dipendente o studente del sito di indagine).

   Condizioni mediche escluse:

4. Diabete mellito di tipo I o II con HbA1c > 8,5% allo screening o glicemia a digiuno > 160 mg/dL allo screening
5. Storia o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa (a giudizio dello sperimentatore)
6. Coinvolgimento linfoma noto del sistema nervoso centrale
7. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. Infezione da epatite B (HBV) e C (HCV). Saranno ammissibili i pazienti con marcatori sierologici di immunizzazione HBV dovuti alla vaccinazione (HBsAg negativi, Anti-HBc negativi e Anti-HBs positivi)
9. CMV-PCR positivo al basale

10. Storia precedente o concomitante di tumori maligni nei 5 anni precedenti al trattamento in studio ad eccezione di quelli trattati in modo curativo:

    1. Carcinoma cervicale in situ
    2. Cancro della pelle non melanoma
    3. Carcinoma superficiale della vescica (Ta [tumore non invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumore che invade la lamina propria])
    4. Cancro alla prostata localizzato
11. Pazienti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
12. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
13. Proteinuria di grado 3 CTCAE ≥ valutata da una quantificazione delle proteine ​​nelle 24 ore o stimata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina > 3,5 su un campione casuale di urina
14. Diagnosi concomitante di feocromocitoma
15. Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
16. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi)
17. Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del test del farmaco
18. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
19. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
20. Infezioni attive, clinicamente gravi > Grado 2 CTCAE
21. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
22. Anamnesi nota di danno epatico indotto da farmaci, epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale
23. Malattia infiammatoria intestinale in corso
24. Storia o malattia autoimmune in corso
25. Precedente trattamento con inibitori PI3K
26. Qualsiasi altra condizione medica o psicologica coesistente che precluderà la partecipazione allo studio o comprometterà la capacità di fornire il consenso informato
27. La paziente è incinta (β-HCG positiva) o sta allattando
28. Ipersensibilità nota a copanlisib o ad uno qualsiasi degli eccipienti di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e/o prednisone