Copanlisib in combinatie met rituximab en CHOP-chemotherapie bij patiënten met niet eerder behandelde DLBCL (COPA-R-CHOP)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd

   1. DLBCL (NOS) of
   2. Hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herrangschikkingen of
   3. Hooggradig B-cellymfoom (NOS)
   4. Folliculair lymfoom Graad 3B (primaire diagnose zonder voorgeschiedenis van indolent lymfoom) met een diagnostische biopsie uitgevoerd binnen 3 maanden vóór aanvang van het onderzoek en met materiaal beschikbaar voor centrale beoordeling en aanvullende wetenschappelijke analyses
2. 18-80 jaar oud
3. Internationale Prognostische Index (IPI) 2-5
4. Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus (ECOG) 0-2
5. Levensverwachting van minimaal 3 maanden

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en 6 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt (faalpercentage van minder dan 1%), b.v. intra-uterien apparaat, intra-uterien hormoonafgevend systeem, bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner en seksuele onthouding. Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is.

   Adequate basislijn laboratoriumwaarden verzameld niet meer dan 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling:

7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert, patiënten met cholestase als gevolg van compressieve adenopathieën van de leverhilus of gedocumenteerde leverbetrokkenheid of met galwegobstructie als gevolg van lymfoom)
8. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid door lymfoom)
9. Lipase ≤ 1,5 x ULN
10. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 volgens de formule Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Indien niet op doel, kan deze evaluatie één keer worden herhaald na ten minste 24 uur, hetzij volgens de CKD-EPI-formule, hetzij door middel van 24-uurs bemonstering. Als het latere resultaat binnen een acceptabel bereik valt, kan het in plaats daarvan worden gebruikt om aan de opnamecriteria te voldoen.
11. INR en PTT ≤ 1,5 x ULN
12. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 /mm3.
13. Hemoglobine (Hb) ≥ 8 g/dl
14. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3
15. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%
16. Geen eerdere lymfoomtherapie
17. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Ondertekende geïnformeerde toestemming moet worden verkregen vóór elke studiespecifieke procedure.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die op het moment van de screening aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten.

1. Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie. Patiënten die definitief zijn teruggetrokken uit deelname aan het onderzoek, mogen niet opnieuw deelnemen aan het onderzoek.
2. Eerdere (binnen 28 dagen of minder dan 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vóór aanvang van de studiebehandeling) of gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie met geneesmiddel(en) voor onderzoek.

3. Nauwe band met de onderzoekslocatie; bijv. een naast familielid van de onderzoeker, afhankelijke personen (bijv. medewerker of student van de onderzoekslocatie).

   Uitgesloten medische aandoeningen:

4. Diabetes mellitus type I of II met HbA1c > 8,5% bij screening of nuchtere plasmaglucose > 160 mg/dL bij screening
5. Geschiedenis of gelijktijdige toestand van interstitiële longziekte en/of ernstig verminderde longfunctie (zoals beoordeeld door de onderzoeker)
6. Bekende lymfoombetrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
7. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
8. Hepatitis B (HBV) en C (HCV) infectie. Patiënten met serologische markers van HBV-immunisatie als gevolg van vaccinatie (HBsAg-negatief, Anti-HBc-negatief en Anti-HBs-positief) komen in aanmerking
9. CMV-PCR positief bij baseline

10. Eerdere of gelijktijdige geschiedenis van maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, behalve voor curatief behandelde:

    1. Baarmoederhalskanker in situ
    2. Niet-melanome huidkanker
    3. Oppervlakkige blaaskanker (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
    4. Gelokaliseerde prostaatkanker
11. Patiënten met bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE Graad 3 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
12. Patiënten met epilepsie die medicatie nodig hebben
13. Proteïnurie van ≥ CTCAE Graad 3 zoals beoordeeld door een 24-uurs eiwitkwantificering of geschat door eiwit:creatinine-ratio in de urine > 3,5 op een willekeurig urinemonster
14. Gelijktijdige diagnose van feochromocytoom
15. Congestief hartfalen > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
16. Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden)
17. Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor de start van het testgeneesmiddel
18. Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden vóór de start van de studiemedicatie
19. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
20. Actieve, klinisch ernstige infecties > CTCAE Graad 2
21. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
22. Bekende geschiedenis van door drugs veroorzaakte leverbeschadiging, alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, aanhoudende extrahepatische obstructie veroorzaakt door cholelithiasis, cirrose van de lever of portale hypertensie
23. Aanhoudende inflammatoire darmziekte
24. Geschiedenis van, of huidige auto-immuunziekte
25. Voorafgaande behandeling met PI3K-remmers
26. Elke andere naast elkaar bestaande medische of psychologische aandoening die deelname aan het onderzoek verhindert of het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengt
27. Patiënt is zwanger (β-HCG-positief) of geeft borstvoeding
28. Bekende overgevoeligheid voor copanlisib of voor een van de hulpstoffen van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en/of prednison