Copanlisib i kombinasjon med rituximab og CHOP kjemoterapi hos pasienter med tidligere ubehandlet DLBCL (COPA-R-CHOP)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet

   1. DLBCL (NOS) eller
   2. Høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer eller
   3. Høygradig B-celle lymfom (NOS)
   4. Follikulært lymfom grad 3B (primærdiagnose uten historie med indolent lymfom) med en diagnostisk biopsi utført innen 3 måneder før studiestart og med materiale tilgjengelig for sentral gjennomgang og gratis vitenskapelige analyser
2. 18-80 år
3. International Prognostic Index (IPI) 2-5
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG) 0-2
5. Forventet levetid på minst 3 måneder

6. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke effektiv prevensjon når de er seksuelt aktive. Dette gjelder for tidsrommet mellom signering av informert samtykkeskjema og 6 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling. En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer, men er ikke begrenset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i sammenhengende 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Utforskeren eller en utpekt medarbeider bes om å gi pasienten råd om hvordan man oppnår svært effektiv prevensjon (sviktfrekvens på mindre enn 1%), f.eks. intrauterin enhet, intrauterint hormonfrigjørende system, bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner og seksuell avholdenhet. Bruk av kondomer av mannlige pasienter er påkrevd med mindre den kvinnelige partneren er permanent steril.

   Tilstrekkelige baseline laboratorieverdier samlet inn ikke mer enn 7 dager før start av studiebehandling:

7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for pasienter med Gilbert syndrom, pasienter med kolestase på grunn av kompressive adenopatier i hepatisk hilum eller dokumentert leverpåvirkning eller med biliær obstruksjon på grunn av lymfom)
8. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN for pasienter med leverpåvirkning av lymfom)
9. Lipase ≤ 1,5 x ULN
10. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 i henhold til formelen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Hvis den ikke er i mål, kan denne evalueringen gjentas én gang etter minst 24 timer, enten i henhold til CKD-EPI-formelen eller ved 24-timers prøvetaking. Hvis det senere resultatet er innenfor akseptabelt område, kan det brukes til å oppfylle inkluderingskriteriene i stedet.
11. INR og PTT ≤ 1,5 x ULN
12. Blodplateantall ≥ 75 000 /mm3.
13. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
15. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %
16. Ingen tidligere lymfombehandling
17. Evne til å forstå og vilje til å signere skriftlig informert samtykke. Signert informert samtykke må innhentes før enhver studiespesifikk prosedyre.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier på tidspunktet for screening vil bli ekskludert.

1. Tidligere oppdrag til behandling under denne studien. Pasienter som trekkes permanent fra studiedeltakelsen vil ikke få lov til å gå inn i studien på nytt.
2. Tidligere (innen 28 dager eller mindre enn 5 halveringstider av legemidlet før start av studiebehandling) eller samtidig deltakelse i en annen klinisk studie med undersøkelseslegemiddel(er).

3. Nær tilknytning til undersøkelsesstedet; f.eks. en nær slektning til etterforskeren, avhengige personer (f.eks. ansatt eller student på undersøkelsesstedet).

   Ekskluderte medisinske tilstander:

4. Type I eller II diabetes mellitus med HbA1c > 8,5 % ved screening eller fastende plasmaglukose > 160 mg/dL ved screening
5. Anamnese eller samtidig tilstand med interstitiell lungesykdom og/eller alvorlig svekket lungefunksjon (som bedømt av etterforskeren)
6. Kjent lymfompåvirkning av sentralnervesystemet
7. Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
8. Hepatitt B (HBV) og C (HCV) infeksjon. Pasienter med serologiske markører for HBV-immunisering på grunn av vaksinasjon (HBsAg-negativ, Anti-HBc-negativ og Anti-HBs-positiv) vil være kvalifisert
9. CMV-PCR positiv ved baseline

10. Tidligere eller samtidig historie med maligniteter innen 5 år før studiebehandling, bortsett fra kurativt behandlet:

    1. Livmorhalskreft in situ
    2. Ikke-melanom hudkreft
    3. Overfladisk blærekreft (Ta [ikke-invasiv svulst], Tis [karsinom in situ] og T1 [svulst invaderer lamina propria])
    4. Lokalisert prostatakreft
11. Pasienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering
12. Pasienter med anfallslidelse som trenger medisin
13. Proteinuri av ≥ CTCAE Grad 3 som vurdert ved en 24-timers proteinkvantifisering eller estimert ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfeldig urinprøve
14. Samtidig diagnostisering av feokromocytom
15. Kongestiv hjertesvikt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
16. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
17. Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før start av testmedisin
18. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske angrep), dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiemedisinering
19. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
20. Aktive, klinisk alvorlige infeksjoner > CTCAE grad 2
21. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling)
22. Kjent historie med medikamentindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, pågående ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av kolelitiasis, levercirrhose eller portalhypertensjon
23. Pågående inflammatorisk tarmsykdom
24. Historie med eller nåværende autoimmun sykdom
25. Tidligere behandling med PI3K-hemmere
26. Enhver annen samtidig medisinsk eller psykologisk tilstand som vil forhindre deltakelse i studien eller kompromittere evnen til å gi informert samtykke
27. Pasienten er gravid (β-HCG positiv) eller ammer
28. Kjent overfølsomhet overfor copanlisib eller overfor noen av hjelpestoffene rituximab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin og/eller prednison