Copanlisib en combinación con rituximab y quimioterapia CHOP en pacientes con DLBCL sin tratamiento previo (COPA-R-CHOP)

Criterios de inclusión:

1. Histológicamente confirmado

   1. DLBCL (NOS) o
   2. Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6 o
   3. Linfoma de células B de alto grado (NOS)
   4. Linfoma folicular Grado 3B (diagnóstico primario sin antecedentes de linfoma indolente) con una biopsia de diagnóstico realizada dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio y con material disponible para revisión central y análisis científicos complementarios
2. 18-80 años de edad
3. Índice Pronóstico Internacional (IPI) 2-5
4. Grupo de Oncología Cooperativa del Este Estado funcional (ECOG) 0-2
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 6 meses después de la última administración del tratamiento del estudio. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), p. dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormonas intrauterino, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.

   Valores de laboratorio de referencia adecuados recogidos no más de 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio:

7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert, pacientes con colestasis por adenopatías compresivas del hilio hepático o compromiso hepático documentado o con obstrucción biliar por linfoma)
8. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático por linfoma)
9. Lipasa ≤ 1,5 x LSN
10. Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 según la fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Si no está en el objetivo, esta evaluación puede repetirse una vez después de al menos 24 horas, ya sea de acuerdo con la fórmula CKD-EPI o mediante un muestreo de 24 horas. Si el último resultado está dentro del rango aceptable, puede usarse para cumplir con los criterios de inclusión.
11. INR y PTT ≤ 1,5 x LSN
12. Recuento de plaquetas ≥ 75.000 /mm3.
13. Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
15. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%
16. Sin tratamiento previo para el linfoma
17. Capacidad de comprensión y disposición para firmar el consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.

Criterio de exclusión:

Se excluirán los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios en el momento de la selección.

1. Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los pacientes que se retiraron permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
2. Participación previa (dentro de los 28 días o menos de 5 semividas del fármaco antes del inicio del tratamiento del estudio) o participación concomitante en otro estudio clínico con medicamentos en investigación.

3. Afiliación cercana con el sitio de investigación; p.ej. un pariente cercano del investigador, personas dependientes (p. empleado o estudiante del sitio de investigación).

   Condiciones médicas excluidas:

4. Diabetes mellitus tipo I o II con HbA1c > 8,5 % en la selección o glucosa plasmática en ayunas > 160 mg/dl en la selección
5. Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial y/o función pulmonar severamente deteriorada (según lo juzgado por el investigador)
6. Compromiso de linfoma conocido del sistema nervioso central
7. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
8. Infección por hepatitis B (VHB) y C (VHC). Serán elegibles los pacientes con marcadores serológicos de inmunización contra el VHB debido a la vacunación (HBsAg negativo, Anti-HBc negativo y Anti-HBs positivo).
9. CMV-PCR positivo al inicio

10. Antecedentes previos o concurrentes de neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto por tratamiento curativo:

    1. Carcinoma cervical in situ
    2. Cáncer de piel no melanoma
    3. Cáncer de vejiga superficial (Ta [tumor no invasivo], Tis [carcinoma in situ] y T1 [tumor que invade la lámina propia])
    4. Cáncer de próstata localizado
11. Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio
12. Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
13. Proteinuria de ≥ CTCAE Grado 3 evaluada mediante una cuantificación de proteínas de 24 horas o estimada por proteína en orina: cociente de creatinina > 3,5 en una muestra de orina aleatoria
14. Diagnóstico concurrente de feocromocitoma
15. Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
16. Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses)
17. Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del fármaco de prueba
18. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
19. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
20. Infecciones activas clínicamente graves > CTCAE Grado 2
21. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
22. Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal
23. Enfermedad inflamatoria intestinal en curso
24. Antecedentes o enfermedad autoinmune actual
25. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K
26. Cualquier otra condición médica o psicológica coexistente que impida la participación en el estudio o comprometa la capacidad de dar un consentimiento informado.
27. La paciente está embarazada (β-HCG positiva) o amamantando
28. Hipersensibilidad conocida a copanlisib o a alguno de los excipientes de rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y/o prednisona