Copanlisibe em combinação com rituximabe e quimioterapia CHOP em pacientes com DLBCL não tratados anteriormente (COPA-R-CHOP)

Critério de inclusão:

1. Confirmado histologicamente

   1. DLBCL (NOS) ou
   2. Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 ou
   3. Linfoma de células B de alto grau (NOS)
   4. Linfoma folicular Grau 3B (diagnóstico primário sem histórico de linfoma indolente) com uma biópsia diagnóstica realizada dentro de 3 meses antes da entrada no estudo e com material disponível para revisão central e análises científicas complementares
2. 18-80 anos de idade
3. Índice Prognóstico Internacional (IPI) 2-5
4. Status de Desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-2
5. Esperança de vida de pelo menos 3 meses

6. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando estiverem sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e 6 meses após a última administração do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por ex. dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormônios intrauterino, oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.

   Valores laboratoriais basais adequados coletados não mais que 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert, pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático ou envolvimento hepático documentado ou com obstrução biliar devido a linfoma)
8. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático por linfoma)
9. Lipase ≤ 1,5 x LSN
10. Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 40 mL/min/1,73 m2 de acordo com a fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Se não estiver no alvo, esta avaliação pode ser repetida uma vez após pelo menos 24 horas, de acordo com a fórmula CKD-EPI ou por amostragem de 24 horas. Se o resultado posterior estiver dentro do intervalo aceitável, ele poderá ser usado para atender aos critérios de inclusão.
11. INR e PTT ≤ 1,5 x LSN
12. Contagem de plaquetas ≥ 75.000 /mm3.
13. Hemoglobina (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
15. Fração de ejeção ventricular esquerda ≥ 50%
16. Sem tratamento prévio para linfoma
17. Capacidade de compreensão e vontade de assinar o consentimento informado por escrito. O consentimento informado assinado deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios no momento da triagem serão excluídos.

1. Atribuição prévia ao tratamento durante este estudo. Os pacientes permanentemente retirados da participação no estudo não terão permissão para entrar novamente no estudo.
2. Participação anterior (dentro de 28 dias ou menos de 5 meias-vidas do medicamento antes do início do tratamento do estudo) ou participação concomitante em outro estudo clínico com medicamento(s) experimental(is).

3. Afiliação estreita com o site de investigação; por exemplo. um parente próximo do investigador, pessoas dependentes (p. funcionário ou estudante do centro de investigação).

   Condições médicas excluídas:

4. Diabetes mellitus tipo I ou II com HbA1c > 8,5% na triagem ou glicemia de jejum > 160 mg/dL na triagem
5. Histórico ou condição concomitante de doença pulmonar intersticial e/ou função pulmonar gravemente prejudicada (conforme julgado pelo investigador)
6. Envolvimento de linfoma conhecido do sistema nervoso central
7. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
8. Infecção por hepatite B (HBV) e C (HCV). Pacientes com marcadores sorológicos de imunização para HBV devido à vacinação (HBsAg negativo, Anti-HBc negativo e Anti-HBs positivo) serão elegíveis
9. CMV-PCR positivo na linha de base

10. História anterior ou concomitante de malignidades dentro de 5 anos antes do tratamento do estudo, exceto para tratamento curativo:

    1. Carcinoma cervical in situ
    2. Câncer de pele não melanoma
    3. Câncer de bexiga superficial (Ta [tumor não invasivo], Tis [carcinoma in situ] e T1 [tumor que invade a lâmina própria])
    4. Câncer de próstata localizado
11. Pacientes com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer evento de hemorragia ou sangramento ≥ CTCAE Grau 3 dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo
12. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
13. Proteinúria de ≥ CTCAE Grau 3, avaliada por uma quantificação de proteína de 24 horas ou estimada pela proteína na urina: razão de creatinina > 3,5 em uma amostra de urina aleatória
14. Diagnóstico concomitante de feocromocitoma
15. Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
16. Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses)
17. Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do medicamento em teste
18. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início da medicação do estudo
19. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
20. Infecções ativas e clinicamente graves > CTCAE Grau 2
21. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
22. História conhecida de lesão hepática induzida por drogas, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por colelitíase, cirrose hepática ou hipertensão portal
23. Doença inflamatória intestinal em curso
24. História ou doença autoimune atual
25. Tratamento prévio com inibidores de PI3K
26. Qualquer outra condição médica ou psicológica coexistente que impeça a participação no estudo ou comprometa a capacidade de dar consentimento informado
27. A paciente está grávida (β-HCG positiva) ou amamentando
28. Hipersensibilidade conhecida ao copanlisibe ou a qualquer um dos excipientes de rituximabe, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e/ou prednisona