Copanlisib i kombination med rituximab och CHOP kemoterapi hos patienter med tidigare obehandlad DLBCL (COPA-R-CHOP)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad

   1. DLBCL (NOS) eller
   2. Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang eller
   3. Höggradigt B-cellslymfom (NOS)
   4. Follikulärt lymfom grad 3B (primär diagnos utan indolent lymfom i anamnesen) med en diagnostisk biopsi utförd inom 3 månader före studiestart och med material tillgängligt för central granskning och kompletterande vetenskapliga analyser
2. 18-80 år
3. International Prognostic Index (IPI) 2-5
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG) 0-2
5. Förväntad livslängd på minst 3 månader

6. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för tidsperioden mellan undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och 6 månader efter senaste administrering av studiebehandling. En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar men är inte begränsade till hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens under sammanhängande 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Utredaren eller en utsedd medarbetare uppmanas att ge patienten råd om hur man uppnår mycket effektiv preventivmedel (misslyckandefrekvens mindre än 1%), t.ex. intrauterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system, bilateral tubal ocklusion, vasektomerad partner och sexuell abstinens. Manliga patienter måste använda kondom om inte den kvinnliga partnern är permanent steril.

   Adekvata baslinjelaboratorievärden som samlats in högst 7 dagar innan studiebehandling påbörjas:

7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom, patienter med kolestas på grund av kompressiva adenopatier i leverhilum eller dokumenterad leverpåverkan eller med gallvägsobstruktion på grund av lymfom)
8. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN för patienter med leverpåverkan av lymfom)
9. Lipas ≤ 1,5 x ULN
10. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2 enligt formeln Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI). Om den inte är i mål kan denna utvärdering upprepas en gång efter minst 24 timmar, antingen enligt CKD-EPI-formeln eller genom 24-timmarsprovtagning. Om det senare resultatet ligger inom acceptabelt intervall kan det användas för att uppfylla inkluderingskriterierna istället.
11. INR och PTT ≤ 1,5 x ULN
12. Trombocytantal ≥ 75 000 /mm3.
13. Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL
14. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3
15. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 50 %
16. Ingen tidigare lymfombehandling
17. Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas före varje studiespecifik procedur.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier vid tidpunkten för screening kommer att exkluderas.

1. Tidigare uppdrag till behandling under denna studie. Patienter som permanent dras tillbaka från studiedeltagandet kommer inte att tillåtas att återgå till studien.
2. Tidigare (inom 28 dagar eller mindre än 5 halveringstider av läkemedlet innan studiebehandlingen påbörjas) eller samtidigt deltagande i en annan klinisk studie med prövningsläkemedel.

3. Nära anknytning till undersökningsplatsen; t.ex. en nära anhörig till utredaren, beroende personer (t.ex. anställd eller student på undersökningsplatsen).

   Uteslutna medicinska tillstånd:

4. Typ I eller II diabetes mellitus med HbA1c > 8,5 % vid screening eller fastande plasmaglukos > 160 mg/dL vid screening
5. Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning)
6. Känd lymfominblandning i centrala nervsystemet
7. Humant immunbristvirus (HIV) infektion
8. Hepatit B (HBV) och C (HCV) infektion. Patienter med serologiska markörer för HBV-immunisering på grund av vaccination (HBsAg-negativ, Anti-HBc-negativ och Anti-HBs-positiv) kommer att vara berättigade
9. CMV-PCR-positiv vid baslinjen

10. Tidigare eller samtidig historia av maligniteter inom 5 år före studiebehandlingen förutom kurativt behandlade:

    1. Livmoderhalscancer in situ
    2. Icke-melanom hudcancer
    3. Ytlig blåscancer (Ta [icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria])
    4. Lokaliserad prostatacancer
11. Patienter med tecken på eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse ≥ CTCAE Grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
12. Patienter med krampanfall som kräver medicin
13. Proteinuri av ≥ CTCAE Grad 3 bedömd genom en 24-timmars proteinkvantifiering eller uppskattad av urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
14. Samtidig diagnos av feokromocytom
15. Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
16. Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
17. Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
18. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas
19. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
20. Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > CTCAE grad 2
21. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg trots optimal medicinsk behandling)
22. Känd historia av läkemedelsinducerad leverskada, alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär cirros, pågående extrahepatisk obstruktion orsakad av kolelitiasis, levercirros eller portalhypertoni
23. Pågående inflammatorisk tarmsjukdom
24. Historik av eller aktuell autoimmun sjukdom
25. Tidigare behandling med PI3K-hämmare
26. Alla andra samexisterande medicinska eller psykologiska tillstånd som hindrar deltagande i studien eller äventyrar förmågan att ge informerat samtycke
27. Patienten är gravid (β-HCG-positiv) eller ammar
28. Känd överkänslighet mot copanlisib eller mot något av hjälpämnena rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin och/eller prednison