Nivolumab et Ipilimumab +/- vaccination UV1 comme traitement de deuxième intention chez les patients atteints de mésothéliome malin (NIPU)

Critère d'intégration:

• Mésothéliome pleural malin confirmé histologiquement et/ou cytologiquement.
• Maladie non résécable
• Maladie mesurable, définie comme au moins 1 lésion (mesurable) qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et convient à une évaluation répétée (RECIST modifié).
• Échantillon de tissu tumoral archivé non coloré disponible en quantité suffisante pour permettre les analyses. Au moins quinze lames non colorées ou un bloc tumoral (de préférence). REMARQUE : Un échantillon d'aspiration à l'aiguille fine n'est pas suffisant pour rendre le patient éligible à l'inscription. Compte tenu de la complexité du diagnostic pathologique du mésothéliome, on s'attend à ce qu'ils subissent une biopsie au trocart ou une biopsie chirurgicale de la tumeur dans le cadre de leur diagnostic initial.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Disposé à fournir des échantillons de tissus tumoraux et de sang archivés pour la recherche.

• Fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous

  1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1,5 (ou 1,0) x (> 1500 par mm3)
  3. Numération plaquettaire ≥100 (ou 75) x 109/L (>75 000 par mm3)
  4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale de l'établissement sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 x LSN

  6. Clairance de la créatinine mesurée (CL)

     1. >40 mL/min
     2. Créatinine calculée CL>40 mL/min (formule Cockcroft-Gault)
     3. Collecte d'urine sur 24 heures pour la détermination de la CL
• Hommes : Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)
• Femmes :Cl de créatinine (mL/min)=Poids (kg) x (140 - Âge)x0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)
• Précédemment traité avec au moins une ligne de platine -pemetrexed

Critère d'exclusion:

• Maladie pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris le nivolumab ou tout autre agent ciblant les points de contrôle immunitaires.
• Mésothéliome non pleural, par ex. mésothéliome survenant dans le péritoine, la tunique vaginale ou toute surface séreuse autre que la plèvre.
• Deuxième tumeur maligne active autre que le cancer de la peau non mélanique ou le carcinome du col de l'utérus in situ.
• Métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes (prednisone > 10 mg ou équivalent). La chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticoïdes (toute dose > 10 mg d'équivalent prednisone) doivent avoir été effectués ≥ 2 semaines avant l'enregistrement.
• Convulsions incontrôlées.
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent. La prémédication stéroïdienne standard administrée avant la chimiothérapie ou en tant que prophylaxie pour l'allergie au contraste d'imagerie ne doit pas être prise en compte pour ce critère.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire, diverticulite à l'exception de la diverticulose, maladie coeliaque, maladie du côlon irritable ; syndrome de Wegner) au cours des 2 dernières années. Les sujets atteints de vitiligo, d'alopécie, de maladie de Basedow ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 3 dernières années) ne sont pas exclus.
• Antécédents d'immunodéficience primaire.
• Antécédents d'allogreffe d'organe.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir une maladie psychiatrique/sociale situations qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner son consentement éclairé par écrit.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant : résultats d'examen physique, résultats radiographiques, test PPD positif, etc.), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB [HBsAg]), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (positif VIH 1/ 2 anticorps définis par un test ELISA positif). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Le dépistage du VIH n'est pas nécessaire en l'absence de suspicion clinique.
• Antécédents connus de carcinose leptoméningée.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination atténuée vivante dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du nivolumab.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude.
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'une des substances actives ou excipients du médicament à l'étude.