Vacinação com nivolumabe e ipilimumabe +/- UV1 como tratamento de segunda linha em pacientes com mesotelioma maligno (NIPU)

Critério de inclusão:

• Mesotelioma pleural maligno confirmado histologicamente e/ou citologicamente.
• doença irressecável
• Doença mensurável, definida como pelo menos 1 lesão (mensurável) que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) e é adequada para avaliação repetida (RECIST modificado).
• Amostra de tecido tumoral arquivada não corada disponível em quantidade suficiente para permitir análises. Pelo menos quinze lâminas não coradas ou um bloco de tumor (preferencialmente). NOTA: Uma amostra de aspiração com agulha fina não é suficiente para tornar o paciente elegível para inscrição. Dada a complexidade do diagnóstico patológico do mesotelioma, espera-se que eles façam uma biópsia com agulha grossa ou uma biópsia cirúrgica do tumor como parte de seu diagnóstico inicial.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 - 1.
• Disposto a fornecer tecido tumoral arquivado e amostras de sangue para pesquisa.

• Função adequada do órgão conforme definido abaixo

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 (ou 1,0) x (> 1500 por mm3)
  3. Contagem de plaquetas ≥100 (ou 75) x 109/L (>75.000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN

  6. Depuração de creatinina medida (CL)

     1. >40 ml/min
     2. Creatinina calculada CL>40 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
     3. Coleta de urina de 24 horas para determinação de CL
• Homens: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)
• Mulheres:Creatinina CL (mL/min)=Peso (kg) x (140 - Idade)x0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)
• Anteriormente tratado com pelo menos uma linha de platina -pemetrexede

Critério de exclusão:

• Doença adequada para cirurgia curativa
• Tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo nivolumab ou qualquer outro agente direcionado a pontos de verificação imunológicos.
• Mesotelioma não pleural, por ex. mesotelioma surgindo no peritônio, túnica vaginal ou qualquer superfície serosa que não seja a pleura.
• Segunda malignidade ativa, exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ.
• Metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas que requerem tratamento concomitante, incluindo mas não limitado a cirurgia, radiação e/ou corticosteroides (prednisona >10 mg ou equivalente). Cirurgia, radiação e/ou corticosteroides (qualquer dose >10 mg equivalente a prednisona) devem ter sido concluídos ≥ 2 semanas antes do registro.
• Convulsões descontroladas.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de nivolumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. A pré-medicação padrão com esteróides administrada antes da quimioterapia ou como profilaxia para alergia ao contraste de imagem não deve ser contada para este critério.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal, diverticulite com exceção de diverticulose, doença celíaca, doença do intestino irritável; síndrome de Wegner) nos últimos 2 anos. Indivíduos com vitiligo, alopecia, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 3 anos) não são excluídos.
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter doença psiquiátrica/social situações que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica incluindo: achados do exame físico, achados radiográficos, teste PPD positivo, etc.), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (positivo HIV 1/ 2 anticorpos conforme definido por um teste ELISA positivo). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. O teste de HIV não é necessário na ausência de suspeita clínica.
• História conhecida de carcinomatose leptomeníngea.
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber nivolumab.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo.
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias ativas ou excipientes do medicamento em estudo.