Nivolumab und Ipilimumab +/- UV1-Impfung als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit bösartigem Mesotheliom (NIPU)

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes malignes Pleuramesotheliom.
• Nicht resezierbare Krankheit
• Messbare Erkrankung, definiert als mindestens 1 Läsion (messbar), die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist (modifizierter RECIST).
• Verfügbare ungefärbte archivierte Tumorgewebeprobe in ausreichender Menge, um Analysen zu ermöglichen. Mindestens fünfzehn ungefärbte Objektträger oder ein Tumorblock (bevorzugt). HINWEIS: Eine Feinnadel-Aspirationsprobe reicht nicht aus, um den Patienten für die Aufnahme in Frage zu stellen. Angesichts der Komplexität der pathologischen Mesotheliom-Diagnose wird erwartet, dass sie sich im Rahmen ihrer ersten diagnostischen Abklärung einer Kernnadelbiopsie oder einer chirurgischen Tumorbiopsie unterziehen.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1.
• Bereit, archivierte Tumorgewebe- und Blutproben für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen.

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert

  1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 (oder 1,0) x (> 1500 pro mm3)
  3. Thrombozytenzahl ≥100 (oder 75) x 109/l (>75.000 pro mm3)
  4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein

  6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL)

     1. >40 ml/Min
     2. Berechneter Kreatinin-CL>40 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
     3. 24-Stunden-Sammelurin zur CL-Bestimmung
• Männer: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)
• Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)
• Zuvor mit mindestens einer Linie von Platin-Pemetrexed behandelt

Ausschlusskriterien:

• Krankheit geeignet für kurative Chirurgie
• Vorherige Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Nivolumab oder einem anderen Wirkstoff, der auf Immun-Checkpoints abzielt.
• Nicht-pleurales Mesotheliom, z. Mesotheliom, das im Peritoneum, der Tunica vaginalis oder einer anderen serösen Oberfläche als der Pleura entsteht.
• Aktive Zweitmalignome außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Zervixkarzinom in situ.
• Symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide (Prednison > 10 mg oder Äquivalent). Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide (jede Dosis >10 mg Prednisonäquivalent) müssen ≥ 2 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen worden sein.
• Unkontrollierte Anfälle.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Nivolumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Eine Standard-Steroid-Prämedikation vor einer Chemotherapie oder als Prophylaxe einer bildgebenden Kontrastmittelallergie sollte für dieses Kriterium nicht gezählt werden.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, Zöliakie, Reizdarmerkrankung; Wegner-Syndrom) innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit Vitiligo, Alopezie, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 3 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Personen, von denen bekannt ist, dass sie an psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Erkrankungen leiden Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung einschließlich: körperliche Untersuchungsbefunde, Röntgenbefunde, positiver PPD-Test usw.), Hepatitis B (bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immunschwächevirus (positives HIV 1/ 2 Antikörper, definiert durch einen positiven ELISA-Test). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Ohne klinischen Verdacht ist ein HIV-Test nicht erforderlich.
• Bekannte Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Attenuierte Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Nivolumab.
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder Hilfsstoffe des Studienmedikaments.