Вакцинация ниволумаб и ипилимумаб +/- UV1 в качестве терапии второй линии у пациентов со злокачественной мезотелиомой (NIPU)

Критерии включения:

• Гистологически и/или цитологически подтвержденная злокачественная мезотелиома плевры.
• Неоперабельное заболевание
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум 1 поражение (поддающееся измерению), которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) и которое подходит для повторной оценки (модифицированный RECIST).
• Доступен неокрашенный архивный образец опухолевой ткани в количестве, достаточном для проведения анализов. Не менее пятнадцати неокрашенных предметных стекол или опухолевого блока (предпочтительно). ПРИМЕЧАНИЕ. Образца тонкоигольной аспирации недостаточно для того, чтобы пациент имел право на регистрацию. Учитывая сложность патологического диагноза мезотелиомы, ожидается, что они будут иметь биопсию основной иглы или хирургическую биопсию опухоли как часть их первоначальной диагностической работы.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0–1.
• Готов предоставить архивные образцы опухолевой ткани и крови для исследования.

• Адекватная функция органа, как определено ниже

  1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,5 (или 1,0) x (> 1500 на мм3)
  3. Количество тромбоцитов ≥100 (или 75) x 109/л (>75 000 на мм3)
  4. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН).
  5. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x верхний предел нормы учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤5x ULN

  6. Измеренный клиренс креатинина (CL)

     1. >40 мл/мин
     2. Расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
     3. 24-часовой сбор мочи для определения CL
• Мужчины: CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
• Женщины: CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
• Ранее пролеченные хотя бы одной линией платины-пеметрексед

Критерий исключения:

• Заболевание, подходящее для лечебной хирургии
• Предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая ниволумаб или любой другой агент, воздействующий на иммунные контрольные точки.
• Неплевральная мезотелиома, например. мезотелиома, возникающая в брюшине, влагалищной оболочке или на любой серозной поверхности, кроме плевры.
• Активное второе злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию и/или кортикостероиды (преднизолон >10 мг или эквивалент). Хирургическое вмешательство, лучевая терапия и/или кортикостероиды (любая доза >10 мг эквивалента преднизолона) должны быть проведены за ≥ 2 недель до регистрации.
• Неконтролируемые судороги.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы ниволумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Стандартная премедикация стероидами, назначаемая перед химиотерапией или в качестве профилактики аллергии на визуализирующее контрастное вещество, не должна учитываться для этого критерия.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника, дивертикулиты, за исключением дивертикулеза, глютеновую болезнь, раздражение кишечника, синдром Вегнера) в течение последних 2 лет. Не исключаются субъекты с витилиго, алопецией, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 3 лет).
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, в том числе у любого субъекта с известным психическим/социальным заболеванием. ситуации, которые ограничат соблюдение требований исследования или поставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая: результаты медицинского осмотра, рентгенографические данные, положительный тест PPD и т. д.), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV [HBsAg]), гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на ВИЧ 1/ 2 антитела, как определено положительным тестом ELISA). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Тестирование на ВИЧ не требуется при отсутствии клинических подозрений.
• Известный анамнез лептоменингеального карциноматоза.
• Беременные или кормящие женщины
• Живая аттенуированная вакцинация в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения ниволумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• История аллергии или гиперчувствительности к любому из активных веществ или вспомогательных веществ в исследуемом препарате.