Vacunación con nivolumab e ipilimumab +/- UV1 como tratamiento de segunda línea en pacientes con mesotelioma maligno (NIPU)

Criterios de inclusión:

• Mesotelioma pleural maligno confirmado histológica y/o citológicamente.
• Enfermedad irresecable
• Enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión (medible) que puede evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y es adecuada para una evaluación repetida (RECIST modificado).
• Muestra de tejido tumoral archivada sin teñir disponible en cantidad suficiente para permitir los análisis. Al menos quince portaobjetos sin teñir o un bloque tumoral (preferido). NOTA: Una muestra de aspiración con aguja fina no es suficiente para que el paciente sea elegible para la inscripción. Dada la complejidad del diagnóstico patológico del mesotelioma, se espera que se les realice una biopsia con aguja gruesa o una biopsia tumoral quirúrgica como parte de su diagnóstico inicial.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 - 1.
• Dispuesto a proporcionar tejido tumoral archivado y muestras de sangre para investigación.

• Función adecuada del órgano como se define a continuación

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 (o 1,0) x (> 1500 por mm3)
  3. Recuento de plaquetas ≥100 (o 75) x 109/L (>75 000 por mm3)
  4. Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x ULN

  6. Aclaramiento de creatinina medido (CL)

     1. >40 ml/min
     2. CL de creatinina calculado > 40 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
     3. Recolección de orina de 24 horas para determinación de CL
• Varones: Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)
• Mujeres: CL de creatinina (ml/min) = peso (kg) x (140 - edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dl)
• Previamente tratado con al menos una línea de platino -pemetrexed

Criterio de exclusión:

• Enfermedad apta para cirugía curativa
• Tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido nivolumab o cualquier otro agente que se dirija a los puntos de control inmunitarios.
• Mesotelioma no pleural, p. mesotelioma que surge en el peritoneo, la túnica vaginal o cualquier superficie serosa que no sea la pleura.
• Segunda neoplasia maligna activa que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides (prednisona >10 mg o equivalente). La cirugía, la radiación o los corticosteroides (cualquier dosis > 10 mg de equivalente de prednisona) deben haberse completado ≥ 2 semanas antes del registro.
• Convulsiones no controladas.
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. La premedicación con esteroides estándar administrada antes de la quimioterapia o como profilaxis para la alergia al medio de contraste por imágenes no debe contarse para este criterio.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad del intestino irritable, síndrome de Wegner) en los últimos 2 años. No se excluyen los sujetos con vitíligo, alopecia, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 3 años).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto con enfermedad psiquiátrica/social situaciones que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye: hallazgos del examen físico, hallazgos radiográficos, prueba de PPD positiva, etc.), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH positivo 1/ 2 anticuerpos definidos por una prueba ELISA positiva). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. No se requiere la prueba del VIH en ausencia de sospecha clínica.
• Antecedentes conocidos de carcinomatosis leptomeníngea.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Vacunación viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de nivolumab.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a alguno de los principios activos o excipientes del fármaco del estudio.