Szczepienie niwolumabem i ipilimumabem +/- UV1 jako leczenie drugiego rzutu u chorych na międzybłoniaka złośliwego (NIPU)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony złośliwy międzybłoniak opłucnej.
• Choroba nieoperacyjna
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana (mierzalna), którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) i nadaje się do powtórnej oceny (zmodyfikowany RECIST).
• Dostępna niewybarwiona zarchiwizowana próbka tkanki nowotworowej w ilości wystarczającej do analizy. Co najmniej piętnaście niewybarwionych szkiełek lub blok guza (preferowane). UWAGA: Próbka aspiracyjna cienkoigłowa nie jest wystarczająca, aby kwalifikować pacjenta do włączenia. Biorąc pod uwagę złożoność patologicznej diagnostyki międzybłoniaka, oczekuje się, że w ramach wstępnej diagnostyki zostaną poddani biopsji gruboigłowej lub chirurgicznej biopsji guza.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1.
• Chęć dostarczenia zarchiwizowanych tkanek guza i próbek krwi do badań.

• Odpowiednia funkcja narządów, jak zdefiniowano poniżej

  1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1,5 (lub 1,0) x (> 1500 na mm3)
  3. Liczba płytek krwi ≥100 (lub 75) x 109/l (>75 000 na mm3)
  4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
  5. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5 x GGN

  6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL)

     1. >40 ml/min
     2. Obliczony CL kreatyniny>40 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
     3. Całodobowa zbiórka moczu w celu określenia CL
• Mężczyźni: CL kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)
• Kobiety: Cl kreatyniny (ml/min) = waga (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)
• Wcześniej leczony co najmniej jedną linią platyny - pemetreksedem

Kryteria wyłączenia:

• Choroba odpowiednia do leczenia chirurgicznego
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym niwolumabem lub jakimkolwiek innym środkiem ukierunkowanym na immunologiczne punkty kontrolne.
• Międzybłoniak opłucnej np. opłucnej międzybłoniak powstający w otrzewnej, osłonce pochwy lub jakiejkolwiek powierzchni błony surowiczej innej niż opłucna.
• Aktywny drugi nowotwór inny niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ.
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi zabiegu chirurgicznego, radioterapii i (lub) kortykosteroidów (prednizon >10 mg lub odpowiednik). Operacja, radioterapia i/lub kortykosteroidy (dowolna dawka >10 mg równoważna prednizonowi) muszą być zakończone ≥ 2 tygodnie przed rejestracją.
• Niekontrolowane drgawki.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki niwolumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Standardowa premedykacja sterydowa przed chemioterapią lub jako profilaktyka alergii na kontrast obrazowy nie powinna być wliczana do tego kryterium.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit, zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, celiakia, choroba jelita drażliwego, zespół Wegnera) w ciągu ostatnich 2 lat. Osoby z bielactwem, łysieniem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 3 lat) nie są wykluczone.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym u każdego pacjenta, o którym wiadomo, że ma chorobę psychiczną/społeczną sytuacje, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania lub zagrażały zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca: wyniki badania przedmiotowego, wyniki radiografii, dodatni wynik testu PPD itp.), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatni HIV 1/ 2 przeciwciała określone przez pozytywny test ELISA). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany w przypadku braku podejrzenia klinicznego.
• Znana historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania niwolumabu.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą badanego leku.