Nivolumab a Ipilimumab +/- UV1 očkování jako léčba druhé linie u pacientů s maligním mezoteliomem (NIPU)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený maligní mezoteliom pleury.
• Neresekovatelné onemocnění
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň 1 léze (měřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a je vhodná pro opakované hodnocení (upravený RECIST).
• Dostupné nebarvené archivované vzorky nádorové tkáně v dostatečném množství, aby bylo možné provést analýzy. Nejméně patnáct nebarvených sklíček nebo nádorový blok (výhodně). POZNÁMKA: Vzorek z aspirace tenkou jehlou nestačí k tomu, aby byl pacient způsobilý k zařazení. Vzhledem ke složitosti patologické diagnózy mezoteliomu se očekává, že budou mít jako součást své počáteční diagnostické práce biopsii jádrovou jehlou nebo chirurgickou biopsii nádoru.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.
• Ochota poskytnout archivované vzorky nádorové tkáně a krve pro výzkum.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže

  1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 (nebo 1,0) x (> 1500 na mm3)
  3. Počet krevních destiček ≥100 (nebo 75) x 109/l (>75 000 na mm3)
  4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
  5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN

  6. Naměřená clearance kreatininu (CL)

     1. >40 ml/min
     2. Vypočtený kreatinin CL > 40 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
     3. 24hodinový sběr moči pro stanovení CL
• Muži: Kreatinin CL (ml/min) = Hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
• Ženy: Kreatinin CL (ml/min)=hmotnost (kg) x (140 - věk)x0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)
• Dříve ošetřeno alespoň jednou řadou platiny -pemetrexedu

Kritéria vyloučení:

• Nemoc vhodná pro kurativní chirurgii
• Předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně nivolumabu nebo jakéhokoli jiného činidla zaměřeného na imunitní kontrolní body.
• Nepleurální mezoteliom, např. mezoteliom vznikající v peritoneu, tunica vaginalis nebo na jakémkoli serózním povrchu jiném než pohrudnice.
• Aktivní druhá malignita jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo cervikální karcinom in situ.
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů (prednison >10 mg nebo ekvivalent). Chirurgický zákrok, ozařování a/nebo kortikosteroidy (jakákoli dávka >10 mg ekvivalentu prednisonu) musí být dokončeny ≥ 2 týdny před registrací.
• Nekontrolované záchvaty.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou nivolumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Standardní premedikace steroidy podaná před chemoterapií nebo jako profylaxe alergie na zobrazovací kontrast by se do tohoto kritéria neměla započítávat.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev, divertikulitidy s výjimkou divertikulózy, celiakie, onemocnění dráždivého tračníku; Wegnerův syndrom) během posledních 2 let. Subjekty s vitiligem, alopecií, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 3 let) nejsou vyloučeny.
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření zahrnující: nálezy fyzikálního vyšetření, rentgenové nálezy, pozitivní PPD test atd.), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/ 2 protilátky definované pozitivním testem ELISA). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Testování na HIV není vyžadováno, pokud neexistuje klinické podezření.
• Známá anamnéza leptomeningeální karcinomatózy.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Živá atenuovaná vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání nivolumabu.
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie.
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli z účinných látek nebo pomocných látek ve studovaném léku.