Étude du verinurad dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (AMETHYST)
Une étude d'efficacité et d'innocuité de phase 2, multicentrique, en double aveugle, avec placebo et contrôle actif pour évaluer le verinurad associé à l'allopurinol dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les preuves montrent des associations indépendantes entre l'hyperuricémie et le risque de maladies cardio-rénales, y compris l'insuffisance cardiaque (IC). L'acide urique sérique (sUA) est également un facteur pronostique fort et est en corrélation avec d'autres marqueurs de mauvais pronostic chez les patients HF avec fraction d'éjection préservée (HFpEF), et environ 1/2-2/3 des patients HFpEF ont une hyperuricémie. L'HFpEF est une maladie microvasculaire probablement due en partie à un dysfonctionnement endothélial et à une inflammation des parois des vaisseaux coronaires. Des cristaux d'acide urique ont été identifiés dans les parois des vaisseaux coronaires chez certains patients hyperuricémiques.
Le transporteur d'acide urique 1 (URAT1) est responsable de la réabsorption de l'acide urique (UA) dans le tubule proximal. L'inhibition d'URAT1 entraîne une augmentation de l'excrétion urinaire d'UA et une diminution de l'acide urique dans le sang. Verinurad est un nouvel inhibiteur d'URAT1 en phase 2 de développement pour l'insuffisance rénale chronique (IRC) et l'IC. Il a été démontré que le verinurad associé aux inhibiteurs de la xanthine oxydase (XO) (XOI), le fébuxostat ou l'allopurinol, réduit l'uricémie chez les patients souffrant de goutte récurrente dans les études de phase 2 jusqu'à environ 80 %.
L'objectif principal de cette étude de phase 2 est d'évaluer l'effet d'une combinaison de verinurad et d'allopurinol sur la capacité d'exercice chez les patients atteints d'HFpEF.
Les objectifs secondaires sont d'évaluer l'effet de l'association du verinurad et de l'allopurinol par rapport à la monothérapie à l'allopurinol sur la capacité d'exercice dqui sera mesurée en pic VO2 ainsi que l'effet du verinurad et de l'allopurinol par rapport au placebo et à la monothérapie à l'allopurinol sur le questionnaire de cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ )-score total des symptômes (TSS). Une sous-étude vise à étudier la relation entre les cristaux d'UA et l'inflammation.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bad Oeynhausen, Allemagne, 32545
- Research Site
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Berlin, Allemagne, 13353
- Research Site
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Berlin, Allemagne, 10789
- Research Site
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Göttingen, Allemagne, 37075
- Research Site
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Regensburg, Allemagne, 93053
- Research Site
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Würzburg, Allemagne, 97078
- Research Site
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Caba, Argentine, C1119ACN
- Research Site
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Caba, Argentine, C1425AGC
- Research Site
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Caba, Argentine, C1006ACC
- Research Site
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Mar del Plata, Argentine, 7600
- Research Site
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Mar del Plata, Argentine, B7600GNY
- Research Site
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Rosario, Argentine, 2000
- Research Site
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Bedford Park, Australie, 5042
- Research Site
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Chermside, Australie, 4032
- Research Site
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Geelong, Australie, 3220
- Research Site
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Milton, Australie, 4064
- Research Site
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Plovdiv, Bulgarie, 4004
- Research Site
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Sofia, Bulgarie, 1000
- Research Site
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Sofia, Bulgarie, 1431
- Research Site
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Quebec, Canada, G1G 3Y8
- Research Site
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Quebec, Canada, G1V 4G5
- Research Site
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Quebec, Canada, G3K 2P8
- Research Site
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Quebec, Canada, G2J 0C4
- Research Site
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Cheongju-si, Corée, République de, 28644
- Research Site
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Gangwon-do, Corée, République de, 26426
- Research Site
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Seoul, Corée, République de, 03722
- Research Site
-
Seoul, Corée, République de, 05505
- Research Site
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Seoul, Corée, République de, 03080
- Research Site
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Seoul, Corée, République de, 08308
- Research Site
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Aramil, Fédération Russe, 624002
- Research Site
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Kemerovo, Fédération Russe, 650002
- Research Site
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Novosibirsk, Fédération Russe, 630055
- Research Site
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Saint-Petersburg, Fédération Russe, 199226
- Research Site
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St Petersburg, Fédération Russe, 195067
- Research Site
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Tomsk, Fédération Russe, 634012
- Research Site
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Graz, L'Autriche, 8036
- Research Site
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Wien, L'Autriche, 1090
- Research Site
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Querétaro, Mexique, 76000
- Research Site
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Bydgoszcz, Pologne, 85-079
- Research Site
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Chojnice, Pologne, 89-600
- Research Site
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Chrzanów, Pologne, 32-500
- Research Site
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Lublin, Pologne, 20-362
- Research Site
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Tychy, Pologne, 43-100
- Research Site
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Warszawa, Pologne, 02-097
- Research Site
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Warszawa, Pologne, 02-637
- Research Site
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Warszawa, Pologne, 04-628
- Research Site
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Brezno, Slovaquie, 97742
- Research Site
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Lucenec, Slovaquie, 984 01
- Research Site
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Presov, Slovaquie, 080 01
- Research Site
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Svidnik, Slovaquie, 08901
- Research Site
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California
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Granada Hills, California, États-Unis, 91344
- Research Site
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Northridge, California, États-Unis, 91324
- Research Site
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Torrance, California, États-Unis, 90502
- Research Site
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Florida
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Miami, Florida, États-Unis, 33135
- Research Site
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Pembroke Pines, Florida, États-Unis, 33024
- Research Site
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Port Orange, Florida, États-Unis, 32127
- Research Site
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, États-Unis, 27157
- Research Site
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Virginia
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Norfolk, Virginia, États-Unis, 23510
- Research Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Le patient doit avoir ≥ 40 ans au moment de la signature de l'ICF
- Patients présentant une hyperuricémie définie comme un niveau d'UAS > 6 mg/dL.
Patients avec un diagnostic documenté de HFpEF symptomatique selon tous les critères suivants :
- Avoir la classe fonctionnelle II-III de la NYHA à l'inscription
- Avoir des antécédents médicaux de symptômes / signes typiques d'IC> 6 semaines avant l'inscription
- FEVG ≥ 45%
- NT-proBNP ≥ 125 pg/mL (≥ 14,75 pmol/L) à la visite 1 pour les patients sans fibrillation/flutter auriculaire en cours.
Patients capables de faire de l'exercice jusqu'à l'épuisement pendant un CPET, comme le montre le RER
≥ 1,05 pendant le CPET effectué pendant le dépistage. Si le patient n'atteint pas un RER ≥ 1,05, le CPET peut être répété une fois, au moins 48 heures mais moins de 2 semaines (mais avant la randomisation) après le test initial ; dans de tels cas, le deuxième test servira de référence.
- Masculin ou féminin
Critère d'exclusion:
- DFGe < 30 ml/min/1,73 m2 (basé sur la formule CKD-EPI)
- Présence de toute condition qui empêche les tests d'effort
- Antécédents connus de FEVG documentée < 40 %
- Diagnostics alternatifs ou concomitants probables qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient expliquer les symptômes et signes d'IC du patient (par exemple, anémie, hypothyroïdie)
Porteur connu de l'antigène B des leucocytes humains (HLA-B) *allèle 58:01 : HLA-B
*58:01 Le génotypage est obligatoire avant la randomisation pour tous les patients.
- Patients diagnostiqués avec le syndrome de lyse tumorale ou le syndrome de Lesch-Nyhan
- Patients gravement handicapés physiquement ou mentalement et qui, de l'avis de l'investigateur, sont incapables d'effectuer les tâches du patient associées au protocole
- Présence de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque indu ou compromet potentiellement la qualité des données à générer
- IC décompensée aiguë actuelle ou hospitalisation due à une IC décompensée < 4 semaines avant l'inscription
- Infarctus du myocarde, angor instable, revascularisation coronarienne (intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien), ablation du flutter/fibrillation auriculaire, réparation/remplacement valvulaire, implantation d'un dispositif de thérapie de resynchronisation cardiaque, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription .
- Revascularisation coronaire planifiée, ablation du flutter/fibrillation auriculaire et/ou réparation/remplacement valvulaire
- Fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque au repos persistante > 110 battements par minute.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Verinurad 12 + allopurinol
Dose [mg] verinurad/allopurinol : Étape 1 - titrage_3/100 Étape 2 - titrage_7.5/200 Étape 3 - dose cible 12/300 |
Le traitement sera titré en 3 étapes pour cibler la faible dose (3 mg), la dose intermédiaire (7,5 mg) et la dose élevée (12 mg) de verinurad. Médicament : Allopurinol Le traitement sera titré en 3 temps. Faible dose (100 mg), intermédiaire (200 mg) et forte dose (300 mg) d'allopurinol.
Autres noms:
Les traitements de l'étude seront titrés en 3 étapes : dose faible (100 mg), dose intermédiaire (200 mg) et dose élevée (300 mg) d'allopurinol
Autres noms:
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Expérimental: Allopurinol seul
Dose [mg] verinurad/allopurinol : Étape 1 - titration_0/100 Étape 2 - titration_0/200 Étape 3 - dose cible 0/300 |
Les traitements de l'étude seront titrés en 3 étapes : dose faible (100 mg), dose intermédiaire (200 mg) et dose élevée (300 mg) d'allopurinol
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo [mg] en 3 étapes 0/0
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Capsule assortie
Autres noms:
Tablette assortie
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement par rapport à la ligne de base à la semaine 32 de la consommation maximale de V02 dans Verinurad + Allopurinol par rapport au placebo (modèle ANCOVA)
Délai: De la ligne de base à la semaine 32
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La variation moyenne par rapport au départ du pic de VO2 à la semaine 32 entre les groupes de traitement a été comparée en utilisant le changement par rapport au départ (c'est-à-dire la valeur à la semaine 32 - la valeur de départ) comme variable dépendante, le traitement comme variable indépendante et le pic de VO2 au départ inclus comme covariable. H0 : Différence de variation moyenne par rapport à l'inclusion du pic de VO2 (vérinurad + allopurinol vs placebo) = 0 Ha : Différence de variation moyenne par rapport à l'inclusion du pic de VO2 (vérinurad + allopurinol vs placebo) ≠ 0 Une séquence de test hiérarchique a été utilisée pour l'analyse de confirmation des objectifs primaires et secondaires afin de résoudre le problème des tests multiples et de contrôler le taux d'erreur de type I à un niveau global bilatéral de 0,05. Comme il s'agissait du premier test de la séquence de test hiérarchique et que le point final n'a pas été rejeté à un niveau bilatéral de 0,05, la séquence de test n'a pas continué. |
De la ligne de base à la semaine 32
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Changement par rapport au départ à la semaine 32 de la consommation maximale de V02 dans Verinurad + Allopurinol par rapport à la monothérapie à l'allopurinol (modèle ANCOVA)
Délai: De la ligne de base à la semaine 32
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La variation moyenne par rapport au départ du pic de VO2 à la semaine 32 entre les groupes de traitement a été comparée en utilisant le changement par rapport au départ (c'est-à-dire la valeur à la semaine 32 - la valeur de départ) comme variable dépendante, le traitement comme variable indépendante et le pic de VO2 au départ inclus comme covariable. H0 : Différence de variation moyenne par rapport à la valeur initiale du pic de VO2 (vérinurad + allopurinol vs allopurinol) = 0 Ha : Différence de variation moyenne par rapport à la valeur initiale du pic de VO2 (vérinurad + allopurinol vs allopurinol) ≠ 0 Une séquence de test hiérarchique a été utilisée pour l'analyse de confirmation des objectifs primaires et secondaires afin de résoudre le problème des tests multiples et de contrôler le taux d'erreur de type I à un niveau global bilatéral de 0,05. |
De la ligne de base à la semaine 32
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Changement par rapport à la ligne de base à la semaine 32 dans KCCQ-TSS dans Verinurad + Allopurinol par rapport au placebo (MMRM)
Délai: De la ligne de base à la semaine 22 et à la semaine 32
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Le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) est une évaluation en 23 points qui mesure la perception qu'a le patient de son état de santé, qui comprend les symptômes liés à l'insuffisance cardiaque (fréquence, fardeau, changement récent), l'impact sur la fonction physique et sociale, l'auto-efficacité et les connaissances, et comment l'insuffisance cardiaque du patient affecte sa qualité de vie. Le score total des symptômes (TSS) fait la moyenne des sous-échelles du domaine de la fréquence et du domaine de la charge des symptômes, qui vont chacune de 0 à 100. Le TSS varie de 0 à 100 (scores plus élevés = meilleur état de santé). La variation moyenne par rapport au départ du KCCQ-TSS à la semaine 32 entre les groupes de traitement a été comparée à l'aide de l'analyse MMRM, avec le changement par rapport au départ (c'est-à-dire la valeur à la semaine 32 - la valeur de départ) comme variable dépendante, le traitement comme variable indépendante et la visite, la visite de traitement et KCCQ-TSS de base inclus comme covariables. Le nombre analysé à chaque point de temps représente le nombre de sujets avec des données à chaque visite. |
De la ligne de base à la semaine 22 et à la semaine 32
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Changement par rapport au départ à la semaine 32 dans le KCCQ-TSS dans Verinurad + Allopurinol par rapport à la monothérapie à l'allopurinol (MMRM)
Délai: De la ligne de base à la semaine 22 et à la semaine 32
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Le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) est une évaluation en 23 points qui mesure la perception qu'a le patient de son état de santé, qui comprend les symptômes liés à l'insuffisance cardiaque (fréquence, fardeau, changement récent), l'impact sur la fonction physique et sociale, l'auto-efficacité et les connaissances, et comment l'insuffisance cardiaque du patient affecte sa qualité de vie. Le score total des symptômes (TSS) fait la moyenne des sous-échelles du domaine de la fréquence et du domaine de la charge des symptômes, qui vont chacune de 0 à 100. Le TSS varie de 0 à 100 (scores plus élevés = meilleur état de santé). La variation moyenne par rapport au départ du KCCQ-TSS à la semaine 32 entre les groupes de traitement a été comparée à l'aide de l'analyse MMRM, avec le changement par rapport au départ (c'est-à-dire la valeur à la semaine 32 - la valeur de départ) comme variable dépendante, le traitement comme variable indépendante et la visite, la visite de traitement et KCCQ-TSS de base inclus comme covariables. Le nombre analysé à chaque point de temps représente le nombre de sujets avec des données à chaque visite. |
De la ligne de base à la semaine 22 et à la semaine 32
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Dalane Kitzman, MD, 1326 Riverview Road Ext Lexington, NC 27292-1764 USA
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies cardiaques
- Maladies cardiovasculaires
- Insuffisance cardiaque
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antirhumatismaux
- Antimétabolites
- Agents protecteurs
- Antioxydants
- Piégeurs de radicaux libres
- Antigoutteux
- Allopurinol
- Verinurad
Autres numéros d'identification d'étude
- D5496C00005
- 2019-004862-16 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données anonymisées individuelles des patients du groupe d'entreprises AstraZeneca parrainé par des essais cliniques via le portail de demande. Toutes les demandes seront évaluées conformément à l'engagement de divulgation AZ : https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Oui, indique qu'AZ accepte les demandes d'IPD, mais cela ne signifie pas que toutes les demandes seront partagées
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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