Studie von Verinurad bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (AMETHYST)
Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo- und aktive Kontrollstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit der Phase 2 zur Bewertung von Verinurad in Kombination mit Allopurinol bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion
Studienübersicht
Status
Detaillierte Beschreibung
Es gibt Hinweise auf unabhängige Zusammenhänge zwischen Hyperurikämie und dem Risiko kardiorenaler Erkrankungen, einschließlich Herzinsuffizienz (HI). Die Serum-Harnsäure (sUA) ist ebenfalls ein starker Prognosefaktor und korreliert mit anderen Markern für eine schlechte Prognose bei Herzinsuffizienz-Patienten mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF), und schätzungsweise 1/2-2/3 der HFpEF-Patienten haben eine Hyperurikämie. HFpEF ist eine mikrovaskuläre Erkrankung, die wahrscheinlich teilweise durch endotheliale Dysfunktion und Entzündungen in den Wänden der Koronargefäße verursacht wird. Bei einigen Patienten mit Hyperurikämie wurden Harnsäurekristalle in den Wänden der Koronargefäße festgestellt.
Der Harnsäuretransporter 1 (URAT1) ist für die Reabsorption von Harnsäure (UA) im proximalen Tubulus verantwortlich. Die Hemmung von URAT1 führt zu einer erhöhten Urinausscheidung von UA und einer Senkung der Harnsäure im Blut. Verinurad ist ein neuartiger URAT1-Inhibitor in Phase 2 der Entwicklung für chronische Nierenerkrankungen (CKD) und Herzinsuffizienz. Verinurad in Kombination mit den Xanthinoxidase (XO)-Inhibitoren (XOI) Febuxostat oder Allopurinol senkte in Phase-2-Studien sUA bei Patienten mit rezidivierender Gicht um bis zu etwa 80 %.
Das primäre Ziel dieser Phase-2-Studie ist die Bewertung der Wirkung einer Kombination aus Verinurad und Allopurinol auf die körperliche Leistungsfähigkeit bei Patienten mit HFpEF.
Die sekundären Ziele sind die Bewertung der Wirkung der Kombination von Verinurad und Allopurinol im Vergleich zur Allopurinol-Monotherapie auf die körperliche Leistungsfähigkeit, die in der maximalen VO2 gemessen wird, sowie die Wirkung von Verinurad und Allopurinol im Vergleich zu Placebo und zur Allopurinol-Monotherapie auf dem Kardiomyopathie-Fragebogen von Kansas City (KCCQ )-Total Symptom Score (TSS). Eine Teilstudie zielt darauf ab, den Zusammenhang zwischen UA-Kristallen und Entzündungen zu untersuchen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Caba, Argentinien, C1119ACN
- Research Site
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Caba, Argentinien, C1425AGC
- Research Site
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Caba, Argentinien, C1006ACC
- Research Site
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Mar del Plata, Argentinien, 7600
- Research Site
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Mar del Plata, Argentinien, B7600GNY
- Research Site
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Rosario, Argentinien, 2000
- Research Site
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Bedford Park, Australien, 5042
- Research Site
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Chermside, Australien, 4032
- Research Site
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Geelong, Australien, 3220
- Research Site
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Milton, Australien, 4064
- Research Site
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Plovdiv, Bulgarien, 4004
- Research Site
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Sofia, Bulgarien, 1000
- Research Site
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Sofia, Bulgarien, 1431
- Research Site
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Bad Oeynhausen, Deutschland, 32545
- Research Site
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Berlin, Deutschland, 13353
- Research Site
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Berlin, Deutschland, 10789
- Research Site
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Göttingen, Deutschland, 37075
- Research Site
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Regensburg, Deutschland, 93053
- Research Site
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Würzburg, Deutschland, 97078
- Research Site
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Quebec, Kanada, G1G 3Y8
- Research Site
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Quebec, Kanada, G1V 4G5
- Research Site
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Quebec, Kanada, G3K 2P8
- Research Site
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Quebec, Kanada, G2J 0C4
- Research Site
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Cheongju-si, Korea, Republik von, 28644
- Research Site
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Gangwon-do, Korea, Republik von, 26426
- Research Site
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Seoul, Korea, Republik von, 03722
- Research Site
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Seoul, Korea, Republik von, 05505
- Research Site
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Seoul, Korea, Republik von, 03080
- Research Site
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Seoul, Korea, Republik von, 08308
- Research Site
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Querétaro, Mexiko, 76000
- Research Site
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Bydgoszcz, Polen, 85-079
- Research Site
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Chojnice, Polen, 89-600
- Research Site
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Chrzanów, Polen, 32-500
- Research Site
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Lublin, Polen, 20-362
- Research Site
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Tychy, Polen, 43-100
- Research Site
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Warszawa, Polen, 02-097
- Research Site
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Warszawa, Polen, 02-637
- Research Site
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Warszawa, Polen, 04-628
- Research Site
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Aramil, Russische Föderation, 624002
- Research Site
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Kemerovo, Russische Föderation, 650002
- Research Site
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Novosibirsk, Russische Föderation, 630055
- Research Site
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Saint-Petersburg, Russische Föderation, 199226
- Research Site
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St Petersburg, Russische Föderation, 195067
- Research Site
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Tomsk, Russische Föderation, 634012
- Research Site
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Brezno, Slowakei, 97742
- Research Site
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Lucenec, Slowakei, 984 01
- Research Site
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Presov, Slowakei, 080 01
- Research Site
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Svidnik, Slowakei, 08901
- Research Site
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California
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Granada Hills, California, Vereinigte Staaten, 91344
- Research Site
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Northridge, California, Vereinigte Staaten, 91324
- Research Site
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Torrance, California, Vereinigte Staaten, 90502
- Research Site
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Florida
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Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33135
- Research Site
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Pembroke Pines, Florida, Vereinigte Staaten, 33024
- Research Site
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Port Orange, Florida, Vereinigte Staaten, 32127
- Research Site
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27157
- Research Site
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Virginia
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Norfolk, Virginia, Vereinigte Staaten, 23510
- Research Site
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Graz, Österreich, 8036
- Research Site
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Wien, Österreich, 1090
- Research Site
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Der Patient muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 40 Jahre alt sein
- Patienten mit Hyperurikämie, definiert als sUA-Wert von > 6 mg/dL.
Patienten mit dokumentierter Diagnose einer symptomatischen HFpEF gemäß allen folgenden Kriterien:
- Haben Sie bei der Einschreibung NYHA-Funktionsklasse II-III
- Anamnese mit typischen Symptomen/Anzeichen von Herzinsuffizienz > 6 Wochen vor der Einschreibung
- LVEF ≥ 45 %
- NT-proBNP ≥ 125 pg/ml (≥ 14,75 pmol/l) bei Besuch 1 für Patienten ohne anhaltendes Vorhofflimmern/-flattern.
Patienten, die während eines CPET bis zur Erschöpfung trainieren können, wie durch RER gezeigt
≥ 1,05 während CPET, das während des Screenings durchgeführt wurde. Wenn der Patient RER ≥ 1,05 nicht erreicht, kann der CPET einmal wiederholt werden, mindestens 48 Stunden, aber weniger als 2 Wochen (jedoch vor der Randomisierung) nach dem ersten Test; in solchen Fällen dient der zweite Test als Grundlage.
- Männlich oder weiblich
Ausschlusskriterien:
- eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (basierend auf der CKD-EPI-Formel)
- Vorhandensein einer Bedingung, die Belastungstests ausschließt
- Bekannte Vorgeschichte einer dokumentierten LVEF < 40 %
- Wahrscheinliche Alternativ- oder Begleitdiagnosen, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Herzinsuffizienz-Symptome und -Anzeichen des Patienten verantwortlich sein könnten (z. B. Anämie, Hypothyreose)
Bekannter Träger des Human Leukocyte Antigen-B (HLA-B) *58:01-Allels: HLA-B
*58:01 Die Genotypisierung ist vor der Randomisierung für alle Patienten obligatorisch.
- Patienten mit diagnostiziertem Tumorlyse-Syndrom oder Lesch-Nyhan-Syndrom
- Patienten, die schwer körperlich oder geistig behindert sind und die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in der Lage sind, die mit dem Protokoll verbundenen Aufgaben des Patienten auszuführen
- Vorhandensein eines Zustands, der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzt oder möglicherweise die Qualität der zu generierenden Daten gefährdet
- Aktuelle akute dekompensierte Herzinsuffizienz oder Krankenhausaufenthalt aufgrund dekompensierter Herzinsuffizienz < 4 Wochen vor der Einschreibung
- Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Revaskularisation (perkutane Koronarintervention oder Koronararterien-Bypass-Operation), Ablation von Vorhofflattern/-flimmern, Klappenreparatur/-ersatz, Implantation eines Geräts zur kardialen Resynchronisationstherapie, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung .
- Geplante koronare Revaskularisation, Ablation von Vorhofflattern/-flimmern und/oder Klappenreparatur/-ersatz
- Vorhofflimmern mit anhaltender Ruheherzfrequenz > 110 Schlägen pro Minute.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Verinurad 12 + Allopurinol
Dosis [mg] Verinurad/Allopurinol: Schritt 1 - Titration_3/100 Schritt 2 - Titration_7,5/200 Schritt 3 – Zieldosis 12/300 |
Die Behandlung wird in 3 Schritten für eine niedrige Zieldosis (3 mg), eine mittlere Dosis (7,5 mg) und eine hohe Dosis (12 mg) von Verinurad titriert. Medikament: Allopurinol Die Behandlung wird in 3 Stufen titriert. Allopurinol in niedriger Dosis (100 mg), mittlerer (200 mg) und hoher Dosis (300 mg).
Andere Namen:
Die Studienbehandlungen werden in 3 Schritten titriert: Niedrige Dosis (100 mg), mittlere (200 mg) und hohe Dosis (300 mg) von Allopurinol
Andere Namen:
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Experimental: Allopurinol allein
Dosis [mg] Verinurad/Allopurinol: Schritt 1 - Titration_0/100 Schritt 2 - Titration_0/200 Schritt 3 - Zieldosis 0/300 |
Die Studienbehandlungen werden in 3 Schritten titriert: Niedrige Dosis (100 mg), mittlere (200 mg) und hohe Dosis (300 mg) von Allopurinol
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Placebo
Placebo [mg] in 3 Schritten 0/0
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Passende Kapsel
Andere Namen:
Passendes Tablett
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 des höchsten V02-Verbrauchs bei Verinurad + Allopurinol im Vergleich zu Placebo (ANCOVA-Modell)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis Woche 32
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Die mittlere Änderung des VO2-Spitzenwerts in Woche 32 zwischen den Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert wurde verglichen, wobei die Änderung gegenüber dem Ausgangswert (d. h. Wert in Woche 32 – Ausgangswert) als abhängige Variable, die Behandlung als unabhängige Variable und der VO2-Spitzenwert als Kovariate einbezogen wurden. H0: Unterschied in der mittleren Änderung des VO2-Spitzenwerts gegenüber dem Ausgangswert (Verinurad + Allopurinol vs. Placebo) = 0 Ha: Unterschied in der mittleren Änderung des VO2-Spitzenwerts gegenüber dem Ausgangswert (Verinurad + Allopurinol vs. Placebo) ≠ 0 Für die konfirmatorische Analyse der primären und sekundären Ziele wurde eine hierarchische Testsequenz verwendet, um das Problem der Mehrfachprüfung anzugehen und die Fehlerquote vom Typ I auf einem insgesamt zweiseitigen 0,05-Niveau zu kontrollieren. Da dies der erste Test in der hierarchischen Testsequenz war und der Endpunkt nicht auf einem zweiseitigen 0,05-Niveau abgelehnt wurde, wurde die Testsequenz nicht fortgesetzt. |
Vom Ausgangswert bis Woche 32
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 des höchsten V02-Verbrauchs bei Verinurad + Allopurinol im Vergleich zur Allopurinol-Monotherapie (ANCOVA-Modell)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis Woche 32
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Die mittlere Änderung des VO2-Spitzenwerts in Woche 32 zwischen den Behandlungsgruppen gegenüber dem Ausgangswert wurde verglichen, wobei die Änderung gegenüber dem Ausgangswert (d. h. Wert in Woche 32 – Ausgangswert) als abhängige Variable, die Behandlung als unabhängige Variable und der VO2-Spitzenwert als Kovariate einbezogen wurden. H0: Unterschied in der mittleren Änderung des VO2-Spitzenwerts gegenüber dem Ausgangswert (Verinurad + Allopurinol vs. Allopurinol) = 0 Ha: Unterschied in der mittleren Änderung des VO2-Spitzenwerts gegenüber dem Ausgangswert (Verinurad + Allopurinol vs. Allopurinol) ≠ 0 Für die konfirmatorische Analyse der primären und sekundären Ziele wurde eine hierarchische Testsequenz verwendet, um das Problem der Mehrfachprüfung anzugehen und die Fehlerquote vom Typ I auf einem insgesamt zweiseitigen 0,05-Niveau zu kontrollieren. |
Vom Ausgangswert bis Woche 32
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 im KCCQ-TSS bei Verinurad + Allopurinol im Vergleich zu Placebo (MMRM)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 32
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Der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ist eine 23-Punkte-Bewertung, die die Wahrnehmung des Patienten über seinen Gesundheitszustand misst. Dazu gehören Herzinsuffizienz-bedingte Symptome (Häufigkeit, Belastung, kürzliche Veränderung), Auswirkungen auf die körperliche und soziale Funktion sowie Selbstwirksamkeit und Wissen und wie sich die Herzinsuffizienz des Patienten auf seine Lebensqualität auswirkt. Der Total Symptom Score (TSS) bildet den Durchschnitt der Subskalen der Häufigkeitsdomäne und der Symptomlastdomäne, die jeweils zwischen 0 und 100 liegen. Der TSS reicht von 0-100 (höhere Werte = besserer Gesundheitszustand). Die mittlere Änderung des KCCQ-TSS gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 zwischen den Behandlungsgruppen wurde mithilfe einer MMRM-Analyse verglichen, wobei die Änderung gegenüber dem Ausgangswert (d. h. Wert in Woche 32 – Ausgangswert) die abhängige Variable, die Behandlung die unabhängige Variable und der Besuch, der Besuch von, waren Behandlung und Basis-KCCQ-TSS als Kovariaten berücksichtigt. Die zu jedem Zeitpunkt analysierte Zahl stellt die Anzahl der Probanden dar, die bei jedem Besuch Daten hatten. |
Vom Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 32
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Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 des KCCQ-TSS bei Verinurad + Allopurinol im Vergleich zur Allopurinol-Monotherapie (MMRM)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 32
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Der Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ist eine 23-Punkte-Bewertung, die die Wahrnehmung des Patienten über seinen Gesundheitszustand misst. Dazu gehören Herzinsuffizienz-bedingte Symptome (Häufigkeit, Belastung, kürzliche Veränderung), Auswirkungen auf die körperliche und soziale Funktion sowie Selbstwirksamkeit und Wissen und wie sich die Herzinsuffizienz des Patienten auf seine Lebensqualität auswirkt. Der Total Symptom Score (TSS) bildet den Durchschnitt der Subskalen der Häufigkeitsdomäne und der Symptomlastdomäne, die jeweils zwischen 0 und 100 liegen. Der TSS reicht von 0-100 (höhere Werte = besserer Gesundheitszustand). Die mittlere Änderung des KCCQ-TSS gegenüber dem Ausgangswert in Woche 32 zwischen den Behandlungsgruppen wurde mithilfe einer MMRM-Analyse verglichen, wobei die Änderung gegenüber dem Ausgangswert (d. h. Wert in Woche 32 – Ausgangswert) die abhängige Variable, die Behandlung die unabhängige Variable und der Besuch, der Besuch von, waren Behandlung und Basis-KCCQ-TSS als Kovariaten berücksichtigt. Die zu jedem Zeitpunkt analysierte Zahl stellt die Anzahl der Probanden dar, die bei jedem Besuch Daten hatten. |
Vom Ausgangswert bis Woche 22 und Woche 32
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Dalane Kitzman, MD, 1326 Riverview Road Ext Lexington, NC 27292-1764 USA
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- D5496C00005
- 2019-004862-16 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Qualifizierte Forscher können über das Anfrageportal Zugang zu anonymisierten individuellen Patientendaten aus von der AstraZeneca-Unternehmensgruppe gesponserten klinischen Studien anfordern. Alle Anfragen werden gemäß der Offenlegungsverpflichtung von AZ bewertet: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Ja, zeigt an, dass AZ Anfragen für IPD akzeptiert, aber das bedeutet nicht, dass alle Anfragen geteilt werden
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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