Studio di Verinurad nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (AMETHYST)
Uno studio di efficacia e sicurezza di fase 2, multicentrico, in doppio cieco, placebo e controllo attivo per valutare Verinurad in combinazione con allopurinolo nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le prove mostrano associazioni indipendenti tra iperuricemia e rischio di condizioni cardiorenali, inclusa l'insufficienza cardiaca (HF). Anche l'acido urico sierico (sUA) è un forte fattore prognostico e si correla con altri marcatori di prognosi infausta nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF) e circa 1/2-2/3 dei pazienti con HFpEF hanno iperuricemia. L'HFpEF è una malattia microvascolare probabilmente in parte guidata dalla disfunzione endoteliale e dall'infiammazione delle pareti dei vasi coronarici. Cristalli di acido urico sono stati identificati nelle pareti dei vasi coronarici in alcuni pazienti iperuricemici.
Il trasportatore di acido urico 1 (URAT1) è responsabile del riassorbimento dell'acido urico (UA) nel tubulo prossimale. L'inibizione di URAT1 determina un aumento dell'escrezione urinaria di UA e un abbassamento dell'acido urico nel sangue. Verinurad è un nuovo inibitore di URAT1 in fase 2 di sviluppo per la malattia renale cronica (CKD) e lo scompenso cardiaco. Verinurad in combinazione con gli inibitori della xantina ossidasi (XO) (XOI) febuxostat o allopurinolo ha dimostrato di ridurre la sUA in pazienti con gotta ricorrente in studi di fase 2 fino a circa l'80%.
L'obiettivo principale di questo studio di fase 2 è valutare l'effetto di una combinazione di verinurad e allopurinolo sulla capacità di esercizio nei pazienti con HFpEF.
Gli obiettivi secondari sono valutare l'effetto della combinazione di verinurad e allopurinolo rispetto alla monoterapia con allopurinolo sulla capacità di esercizio dche sarà misurata nel picco VO2 nonché l'effetto di verinurad e allopurinolo rispetto al placebo e alla monoterapia con allopurinolo sul questionario sulla cardiomiopatia di Kansas City (KCCQ )-punteggio totale dei sintomi (TSS). Un sottostudio mira a indagare la relazione tra i cristalli di UA e l'infiammazione.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Caba, Argentina, C1119ACN
- Research Site
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Caba, Argentina, C1425AGC
- Research Site
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Caba, Argentina, C1006ACC
- Research Site
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Mar del Plata, Argentina, 7600
- Research Site
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Mar del Plata, Argentina, B7600GNY
- Research Site
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Rosario, Argentina, 2000
- Research Site
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Bedford Park, Australia, 5042
- Research Site
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Chermside, Australia, 4032
- Research Site
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Geelong, Australia, 3220
- Research Site
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Milton, Australia, 4064
- Research Site
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Graz, Austria, 8036
- Research Site
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Wien, Austria, 1090
- Research Site
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Plovdiv, Bulgaria, 4004
- Research Site
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Sofia, Bulgaria, 1000
- Research Site
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Sofia, Bulgaria, 1431
- Research Site
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Quebec, Canada, G1G 3Y8
- Research Site
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Quebec, Canada, G1V 4G5
- Research Site
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Quebec, Canada, G3K 2P8
- Research Site
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Quebec, Canada, G2J 0C4
- Research Site
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Cheongju-si, Corea, Repubblica di, 28644
- Research Site
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Gangwon-do, Corea, Repubblica di, 26426
- Research Site
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Seoul, Corea, Repubblica di, 03722
- Research Site
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Seoul, Corea, Repubblica di, 05505
- Research Site
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Seoul, Corea, Repubblica di, 03080
- Research Site
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Seoul, Corea, Repubblica di, 08308
- Research Site
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Aramil, Federazione Russa, 624002
- Research Site
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Kemerovo, Federazione Russa, 650002
- Research Site
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Novosibirsk, Federazione Russa, 630055
- Research Site
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Saint-Petersburg, Federazione Russa, 199226
- Research Site
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St Petersburg, Federazione Russa, 195067
- Research Site
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Tomsk, Federazione Russa, 634012
- Research Site
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Bad Oeynhausen, Germania, 32545
- Research Site
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Berlin, Germania, 13353
- Research Site
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Berlin, Germania, 10789
- Research Site
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Göttingen, Germania, 37075
- Research Site
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Regensburg, Germania, 93053
- Research Site
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Würzburg, Germania, 97078
- Research Site
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Querétaro, Messico, 76000
- Research Site
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Bydgoszcz, Polonia, 85-079
- Research Site
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Chojnice, Polonia, 89-600
- Research Site
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Chrzanów, Polonia, 32-500
- Research Site
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Lublin, Polonia, 20-362
- Research Site
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Tychy, Polonia, 43-100
- Research Site
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Warszawa, Polonia, 02-097
- Research Site
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Warszawa, Polonia, 02-637
- Research Site
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Warszawa, Polonia, 04-628
- Research Site
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Brezno, Slovacchia, 97742
- Research Site
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Lucenec, Slovacchia, 984 01
- Research Site
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Presov, Slovacchia, 080 01
- Research Site
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Svidnik, Slovacchia, 08901
- Research Site
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California
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Granada Hills, California, Stati Uniti, 91344
- Research Site
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Northridge, California, Stati Uniti, 91324
- Research Site
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Torrance, California, Stati Uniti, 90502
- Research Site
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Florida
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Miami, Florida, Stati Uniti, 33135
- Research Site
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Pembroke Pines, Florida, Stati Uniti, 33024
- Research Site
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Port Orange, Florida, Stati Uniti, 32127
- Research Site
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Stati Uniti, 27157
- Research Site
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Virginia
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Norfolk, Virginia, Stati Uniti, 23510
- Research Site
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il paziente deve avere ≥ 40 anni di età al momento della firma dell'ICF
- Pazienti con iperuricemia definita come livello di sUA > 6 mg/dL.
Pazienti con diagnosi documentata di HFpEF sintomatica secondo tutti i seguenti criteri:
- Avere la classe funzionale NYHA II-III al momento dell'iscrizione
- Avere una storia medica di sintomi / segni tipici di SC> 6 settimane prima dell'arruolamento
- LVEF ≥ 45%
- NT-proBNP ≥ 125 pg/mL (≥ 14,75 pmol/L) alla Visita 1 per i pazienti senza fibrillazione/flutter atriale in corso.
Pazienti in grado di esercitare fino all'esaurimento durante un CPET come mostrato da RER
≥ 1,05 durante il CPET condotto durante lo screening. Se il paziente non raggiunge un RER ≥ 1,05, il CPET può essere ripetuto una volta, almeno 48 ore ma meno di 2 settimane (ma prima della randomizzazione) dopo il test iniziale; in tali casi il secondo test fungerà da riferimento.
- Maschio o femmina
Criteri di esclusione:
- eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (basato sulla formula CKD-EPI)
- Presenza di qualsiasi condizione che precluda il test da sforzo
- Storia nota di LVEF documentata < 40%
- Probabili diagnosi alternative o concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero spiegare i sintomi e i segni di scompenso cardiaco del paziente (p. es., anemia, ipotiroidismo)
Portatore noto dell'allele Human Leukocyte Antigen-B (HLA-B) *58:01: HLA-B
*58:01 la genotipizzazione è obbligatoria prima della randomizzazione per tutti i pazienti.
- Pazienti con diagnosi di sindrome da lisi tumorale o sindrome di Lesch-Nyhan
- Pazienti che sono gravemente disabili fisicamente o mentalmente e che, a giudizio dello sperimentatore, non sono in grado di svolgere le attività dei pazienti associate al protocollo
- Presenza di qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, metta il paziente a rischio eccessivo o potenzialmente comprometta la qualità dei dati da generare
- Insufficienza cardiaca scompensata acuta in corso o ricovero ospedaliero dovuto a scompenso cardiaco scompensato <4 settimane prima dell'arruolamento
- Infarto del miocardio, angina instabile, rivascolarizzazione coronarica (intervento coronarico percutaneo o innesto di bypass coronarico), ablazione di flutter/fibrillazione atriale, riparazione/sostituzione di valvole, impianto di un dispositivo per la terapia di resincronizzazione cardiaca, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento .
- Rivascolarizzazione coronarica pianificata, ablazione di flutter/fibrillazione atriale e/o riparazione/sostituzione valvolare
- Fibrillazione atriale con frequenza cardiaca a riposo persistente > 110 battiti al minuto.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Verinurad 12 + allopurinolo
Dose [mg] verinurad/allopurinolo: Fase 1 - titolazione_3/100 Fase 2 - titolazione_7.5/200 Fase 3 - dose target 12/300 |
Il trattamento sarà titolato in 3 fasi per la dose target bassa (3 mg), la dose intermedia (7,5 mg) e la dose alta (12 mg) di verinurad. Farmaco: allopurinolo Il trattamento verrà titolato in 3 fasi. Basso dosaggio (100 mg), intermedio (200 mg) e alto dosaggio (300 mg) di allopurinolo.
Altri nomi:
I trattamenti in studio saranno titolati in 3 fasi: dose bassa (100 mg), dose intermedia (200 mg) e dose alta (300 mg) di allopurinolo
Altri nomi:
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Sperimentale: Allopurinolo da solo
Dose [mg] verinurad/allopurinolo: Fase 1 - titolazione_0/100 Fase 2 - titolazione_0/200 Fase 3 - dose target 0/300 |
I trattamenti in studio saranno titolati in 3 fasi: dose bassa (100 mg), dose intermedia (200 mg) e dose alta (300 mg) di allopurinolo
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Placebo
Placebo [mg] in 3 passaggi 0/0
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Capsula coordinata
Altri nomi:
Tavoletta abbinata
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione rispetto al basale alla settimana 32 nel consumo massimo di V02 in Verinurad + allopurinolo rispetto al placebo (modello ANCOVA)
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 32
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La variazione media rispetto al basale del VO2 di picco alla settimana 32 tra i gruppi di trattamento è stata confrontata utilizzando la variazione rispetto al basale (vale a dire il valore della settimana 32 - valore basale) come variabile dipendente, il trattamento come variabile indipendente e il VO2 di picco al basale incluso come covariata. H0: Differenza nella variazione media dal basale del VO2 di picco (verinurad + allopurinolo vs placebo) = 0 Ha: Differenza nella variazione media dal basale del VO2 di picco (verinurad + allopurinolo vs placebo) ≠ 0 Una sequenza di test gerarchica è stata utilizzata per l'analisi di conferma degli obiettivi primari e secondari al fine di affrontare il problema dei test multipli e controllare il tasso di errore di tipo I a un livello complessivo di 0,05 bilaterale. Poiché questo è stato il primo test nella sequenza di test gerarchica e l'endpoint non è stato rifiutato a un livello 0,05 bilaterale, la sequenza di test non è continuata. |
Dal basale alla settimana 32
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione rispetto al basale alla settimana 32 del consumo massimo di V02 in Verinurad+ allopurinolo rispetto alla monoterapia con allopurinolo (modello ANCOVA)
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 32
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La variazione media rispetto al basale del VO2 di picco alla settimana 32 tra i gruppi di trattamento è stata confrontata utilizzando la variazione rispetto al basale (vale a dire il valore della settimana 32 - valore basale) come variabile dipendente, il trattamento come variabile indipendente e il VO2 di picco al basale incluso come covariata. H0: Differenza nella variazione media dal basale del VO2 di picco (verinurad + allopurinolo vs allopurinolo) = 0 Ha: Differenza nella variazione media dal basale del VO2 di picco (verinurad + allopurinolo vs allopurinolo) ≠ 0 Una sequenza di test gerarchica è stata utilizzata per l'analisi di conferma degli obiettivi primari e secondari al fine di affrontare il problema dei test multipli e controllare il tasso di errore di tipo I a un livello complessivo di 0,05 bilaterale. |
Dal basale alla settimana 32
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Variazione rispetto al basale alla settimana 32 in KCCQ-TSS in Verinurad+ allopurinolo rispetto al placebo (MMRM)
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 22 e alla settimana 32
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Il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) è una valutazione di 23 item che misura la percezione del paziente del proprio stato di salute, che include i sintomi correlati all'insufficienza cardiaca (frequenza, carico, cambiamento recente), l'impatto sulla funzione fisica e sociale, l'autoefficacia e conoscenza, e in che modo l'insufficienza cardiaca del paziente influisce sulla qualità della vita. Il punteggio totale dei sintomi (TSS) calcola la media delle sottoscale del dominio della frequenza e del dominio del carico dei sintomi, ciascuna delle quali varia da 0 a 100. Il TSS va da 0 a 100 (punteggi più alti = migliore stato di salute). La variazione media rispetto al basale nel KCCQ-TSS alla settimana 32 tra i gruppi di trattamento è stata confrontata utilizzando l'analisi MMRM, con variazione rispetto al basale (vale a dire, valore settimana 32 - valore basale) come variabile dipendente, trattamento come variabile indipendente e visita, visita entro trattamento e KCCQ-TSS al basale inclusi come covariate. Il numero analizzato ad ogni timepoint rappresenta il numero di soggetti con dati ad ogni visita. |
Dal basale alla settimana 22 e alla settimana 32
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Variazione rispetto al basale alla settimana 32 in KCCQ-TSS in Verinurad+ allopurinolo rispetto alla monoterapia con allopurinolo (MMRM)
Lasso di tempo: Dal basale alla settimana 22 e alla settimana 32
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Il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) è una valutazione di 23 item che misura la percezione del paziente del proprio stato di salute, che include i sintomi correlati all'insufficienza cardiaca (frequenza, carico, cambiamento recente), l'impatto sulla funzione fisica e sociale, l'autoefficacia e conoscenza, e in che modo l'insufficienza cardiaca del paziente influisce sulla qualità della vita. Il punteggio totale dei sintomi (TSS) calcola la media delle sottoscale del dominio della frequenza e del dominio del carico dei sintomi, ciascuna delle quali varia da 0 a 100. Il TSS va da 0 a 100 (punteggi più alti = migliore stato di salute). La variazione media rispetto al basale nel KCCQ-TSS alla settimana 32 tra i gruppi di trattamento è stata confrontata utilizzando l'analisi MMRM, con variazione rispetto al basale (vale a dire, valore settimana 32 - valore basale) come variabile dipendente, trattamento come variabile indipendente e visita, visita entro trattamento e KCCQ-TSS al basale inclusi come covariate. Il numero analizzato ad ogni timepoint rappresenta il numero di soggetti con dati ad ogni visita. |
Dal basale alla settimana 22 e alla settimana 32
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Dalane Kitzman, MD, 1326 Riverview Road Ext Lexington, NC 27292-1764 USA
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie cardiache
- Malattia cardiovascolare
- Arresto cardiaco
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti
- Agenti protettivi
- Antiossidanti
- Spazzini di radicali liberi
- Soppressori della gotta
- Allopurinolo
- Verinurad
Altri numeri di identificazione dello studio
- D5496C00005
- 2019-004862-16 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
I ricercatori qualificati possono richiedere l'accesso a dati anonimizzati a livello di singolo paziente dal gruppo di società AstraZeneca sponsorizzate da studi clinici tramite il portale delle richieste. Tutte le richieste saranno valutate secondo l'impegno di divulgazione AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Sì, indica che AZ accetta richieste di IPD, ma ciò non significa che tutte le richieste saranno condivise
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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