Inhibiteur de point de contrôle immunitaire M7824 et immunocytokine M9241 en association avec la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) chez les adultes atteints d'un cancer avancé du pancréas

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Adénocarcinome pancréatique prouvé histologiquement ou cytologiquement (les sujets atteints d'un carcinome pancréatique endocrinien ou acineux ne sont pas éligibles).
• Les patients doivent avoir un cancer du pancréas de stade III ou IV (cohorte 1) ou un cancer du pancréas localement avancé (LAPC), soit un cancer du pancréas limite résécable, soit un cancer du pancréas localement avancé et non résécable (cohortes 2 et 3).
• Le patient doit être éligible pour subir une radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) et avoir placé des marqueurs fiduciaux (tout stent biliaire métallique est une alternative acceptable) (Cohortes 2-3).
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation de bintrafusp alfa (M7824) et de NHS-IL12 (M9241) chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
• Doit avoir une maladie mesurable, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1.

• Fonction hématologique adéquate définie par :

  • nombre de globules blancs (WBC) supérieur ou égal à 3 fois 10^9/L
  • avec un nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1,0 fois 10^9/L,
  • nombre de lymphocytes supérieur ou égal à 0,5 fois 10^9/L,
  • numération plaquettaire supérieure ou égale à 100 fois 10^9/L, et
  • Hémoglobine (Hb) supérieure ou égale à 9 g/dL (en l'absence de transfusion sanguine)

• Fonction rénale adéquate définie par :

  • Créatinine OU Clairance de la créatinine (CrCl) mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) peut également être utilisé à la place du CrCl)

    • < 1,75 x limite supérieure de l'établissement de la OR normale
    • supérieur ou égal à 45 mL/min/1,73 m ^ 2 pour le participant avec des niveaux de créatinine supérieurs ou égaux à 1,75 X la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • La clairance de la créatinine (CrCl) ou le DFGe doit être calculé selon la norme institutionnelle

• Fonction hépatique adéquate définie par :

  • un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à 3 fois la LSN,
  • un taux d'aspartate aminotransférase (AST) inférieur ou égal à 5 ​​fois la LSN,
  • taux d'alanine aminotransférase (ALT) inférieur ou égal à 5 fois la LSN
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression
• Les patients présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
• Les effets du traitement à l'étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) à l'entrée dans l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament pour les hommes et jusqu'à 60 jours pour les femelles. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Le patient doit être capable de comprendre et disposé à signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Traitement avec tout agent expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement.
• Traitement antérieur avec tout anticorps / médicament ciblant les protéines corégulatrices des lymphocytes T (points de contrôle immunitaires) telles que l'anti-Programmed cell death protein 1 (PD-1), l'anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1) ou l'anti-cluster de différenciation 152 (CTLA-4) anticorps.

• Traitement anticancéreux dans la période désignée avant le début du traitement, y compris :

  • intervention chirurgicale majeure (comme la laparotomie) dans les 28 jours
  • intervention chirurgicale mineure (telle que la pose d'un stent biliaire) dans les 7 jours
  • chimiothérapie avec une demi-vie publiée connue pour être de 72 heures sur 7 jours
  • chimiothérapie avec inédit ou demi-vie supérieure à 72 heures dans les 28 jours
• Réception de toute greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches, à l'exception des greffes qui ne nécessitent pas d'immunosuppression (par exemple, greffe de cornée, greffe de cheveux)
• Infections aiguës ou chroniques importantes, y compris la tuberculose (antécédents d'exposition ou antécédents de test de tuberculose positif ; plus présence de symptômes cliniques, signes physiques ou radiographiques)

• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant à l'exception de :

  • le diabète de type I, le vitiligo, l'alopécie, le psoriasis, les maladies hypo- ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles ;
  • les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticoïdes sont éligibles si les stéroïdes sont administrés uniquement à des fins de remplacement hormonal et à des doses inférieures ou égales à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour ;
  • l'administration de stéroïdes pour d'autres affections par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale (topique, intranasale, intraoculaire ou par inhalation.
• Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (Grade supérieur ou égal à 3 National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé.
• Abus connu d'alcool ou de drogues.
• Maladie cardiovasculaire/cérébrovasculaire cliniquement significative comme suit : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant le début du traitement), infarctus du myocarde (< 6 mois avant le début du traitement), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe de classification de la New York Heart Association supérieure supérieur ou égal à II), ou une arythmie cardiaque grave.
• Administration de vaccins vivants dans les 30 jours précédant le début du traitement.
• Les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), du virus de l'hépatite C (VHC) et du virus de l'hépatite B (VHB) sous antiviraux sont exclus en raison de l'absence d'expérience antérieure sur l'association de l'antiviral et de ces médicaments à l'essai et d'interactions possibles.
• - Sujets ayant des antécédents de maladie chronique ou aiguë intercurrente grave, telle qu'une maladie cardiaque ou pulmonaire, une maladie hépatique, une diathèse hémorragique ou des événements hémorragiques récents (dans les 3 mois) cliniquement significatifs, ou une autre maladie considérée par l'investigateur comme un risque élevé pour le traitement médicamenteux expérimental .
• Sujets refusant d'accepter des produits sanguins comme médicalement indiqués.
• Patientes enceintes ou allaitantes. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le M7824 ou le M9241, l'allaitement doit être interrompu.