L'inibitore del checkpoint immunitario M7824 e l'immunocitochina M9241 in combinazione con la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) negli adulti con carcinoma pancreatico avanzato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Adenocarcinoma pancreatico accertato istologicamente o citologicamente (non sono ammessi soggetti con carcinoma pancreatico endocrino o acinoso).
• I pazienti devono avere carcinoma pancreatico in stadio III o IV (coorte 1) o carcinoma pancreatico localmente avanzato (LAPC), carcinoma pancreatico resecabile borderline o carcinoma pancreatico localmente avanzato non resecabile (coorti 2 e 3).
• Il paziente deve essere idoneo a sottoporsi a radioterapia corporea stereotassica (SBRT) e avere marcatori fiduciari posizionati (qualsiasi stent biliare metallico è un'alternativa accettabile) (Coorti 2-3).
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di bintrafusp alfa (M7824) e NHS-IL12 (M9241) in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Deve avere una malattia misurabile, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.

• Adeguata funzione ematologica definita da:

  • conta dei globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 3 volte 10^9/L
  • con conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,0 volte 10^9/L,
  • conta dei linfociti maggiore o uguale a 0,5 volte 10^9/L,
  • conta piastrinica maggiore o uguale a 100 volte 10^9/L, e
  • Emoglobina (Hgb) maggiore o uguale a 9 g/dL (in assenza di trasfusioni di sangue)

• Adeguata funzionalità renale definita da:

  • Creatinina OPPURE Clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata (al posto di CrCl può essere utilizzata anche la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR))

    • < 1,75 x limite superiore dell'istituto dell'OR normale
    • maggiore o uguale a 45 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina maggiori o uguali a 1,75 X limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • La clearance della creatinina (CrCl) o eGFR deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale

• Adeguata funzionalità epatica definita da:

  • un livello di bilirubina totale inferiore o uguale a 3 volte ULN,
  • un livello di aspartato aminotransferasi (AST) inferiore o uguale a 5 volte ULN,
  • livello di alanina aminotransferasi (ALT) inferiore o uguale a 5 volte ULN
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
• Gli effetti del trattamento in studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) all'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco per i maschi e fino a 60 giorni per le femmine. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Terapia precedente con qualsiasi anticorpo/farmaco mirato alle proteine ​​coregolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari) come la proteina 1 anti-morte cellulare programmata (PD-1), il ligando anti-morte programmata 1 (PD-L1) o anti-cluster di differenziazione 152 (CTLA-4).

• Trattamento antitumorale entro il periodo designato prima dell'inizio del trattamento, tra cui:

  • intervento chirurgico maggiore (come la laparotomia) entro 28 giorni
  • intervento chirurgico minore (come stenting biliare) entro 7 giorni
  • chemioterapia con emivita pubblicata nota per essere di 72 ore entro 7 giorni
  • chemioterapia con non pubblicata o emivita superiore a 72 ore entro 28 giorni
• Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali, ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione (ad es. Trapianto di cornea, trapianto di capelli)
• Infezioni acute o croniche significative inclusa la tubercolosi (storia di esposizione o storia di test tubercolare positivo; più, presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici)

• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante con le eccezioni:

  • sono ammissibili diabete di tipo I, vitiligine, alopecia, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo;
  • sono idonei i soggetti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi se gli steroidi sono somministrati solo ai fini della sostituzione ormonale ea dosi inferiori o uguali a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno;
  • somministrazione di steroidi per altre condizioni attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intro-oculare o inalazione).
• Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado maggiore o uguale a 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, qualsiasi storia di anafilassi o storia di asma non controllata.
• Abuso noto di alcol o droghe.
• Malattia cardiovascolare/cerebrovascolare clinicamente significativa come segue: accidente vascolare cerebrale/ictus (< 6 mesi prima dell'inizio del trattamento), infarto del miocardio (< 6 mesi prima dell'inizio del trattamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association maggiore superiore o uguale a II), o grave aritmia cardiaca.
• Somministrazione di vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B (HBV) che assumono farmaci antivirali sono esclusi a causa dell'assenza di precedenti esperienze sulla combinazione di farmaci antivirali e questo studio e sulla possibile interazione.
• Soggetti con una storia di gravi malattie croniche o acute intercorrenti, come malattie cardiache o polmonari, malattie epatiche, diatesi emorragica o eventi di sanguinamento clinicamente significativi recenti (entro 3 mesi) o altre malattie considerate dallo sperimentatore ad alto rischio per il trattamento farmacologico sperimentale .
• Soggetti che non sono disposti ad accettare emoderivati ​​come indicato dal punto di vista medico.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con M7824 o M9241, l'allattamento al seno deve essere interrotto.