Immun-Checkpoint-Inhibitor M7824 und das Immunzytokin M9241 in Kombination mit einer stereotaktischen Körperbestrahlungstherapie (SBRT) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Adenokarzinom des Pankreas (Personen mit endokrinem oder azinösem Pankreaskarzinom sind nicht förderfähig).
• Die Patienten müssen Bauchspeicheldrüsenkrebs im Stadium III oder IV (Kohorte 1) oder lokal fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs (LAPC) haben, entweder grenzwertig resezierbarer Bauchspeicheldrüsenkrebs oder lokal fortgeschrittener, inoperabler Bauchspeicheldrüsenkrebs (Kohorte 2 und 3).
• Der Patient muss für eine stereotaktische Körperstrahlentherapie (SBRT) geeignet sein und Bezugsmarker platziert haben (alle Metall-Gallenstents sind eine akzeptable Alternative) (Kohorten 2-3).
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Bintrafusp alfa (M7824) und NHS-IL12 (M9241) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1
• Muss eine messbare Krankheit haben, gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.

• Angemessene hämatologische Funktion definiert durch:

  • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 3 mal 10^9/L
  • mit absoluter Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,0 mal 10^9/l,
  • Lymphozytenzahl größer oder gleich 0,5 mal 10^9/l,
  • Thrombozytenzahl größer oder gleich 100 mal 10^9/L, und
  • Hämoglobin (Hgb) größer oder gleich 9 g/dl (ohne Bluttransfusion)

• Angemessene Nierenfunktion definiert durch:

  • Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (anstelle von CrCl kann auch die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) verwendet werden)

    • < 1,75 x Institutsobergrenze des normalen OR
    • größer oder gleich 45 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten größer oder gleich 1,75 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte nach institutionellem Standard berechnet werden

• Angemessene Leberfunktion definiert durch:

  • ein Gesamtbilirubinspiegel von weniger als oder gleich dem 3-fachen des ULN,
  • ein Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel kleiner oder gleich dem 5-fachen ULN,
  • Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel kleiner oder gleich dem 5-fachen ULN
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt
• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Die Auswirkungen der Studienbehandlung auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zu Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels für Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden und bis zu 60 Tage für Frauen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Der Patient muss in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Vorherige Therapie mit Antikörpern/Medikamenten, die auf koregulatorische T-Zell-Proteine ​​(Immuncheckpoints) abzielen, wie z. B. Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) oder Anti-Cluster of Differentiation 152 (CTLA-4)-Antikörper.

• Krebsbehandlung innerhalb des festgelegten Zeitraums vor Beginn der Behandlung, einschließlich:

  • größerer chirurgischer Eingriff (z. B. Laparotomie) innerhalb von 28 Tagen
  • kleinere chirurgische Eingriffe (z. B. Gallenstent) innerhalb von 7 Tagen
  • Chemotherapie mit bekannter bekannter Halbwertszeit von 72 Stunden innerhalb von 7 Tagen
  • Chemotherapie mit unveröffentlichter oder Halbwertszeit größer als 72 Stunden innerhalb von 28 Tagen
• Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, mit Ausnahme von Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern (z. B. Hornhauttransplantation, Haartransplantation)
• Signifikante akute oder chronische Infektionen einschließlich Tuberkulose (Vorgeschichte einer Exposition oder eines positiven Tuberkulosetests in der Vorgeschichte; plus Vorhandensein klinischer Symptome, körperlicher oder radiologischer Befunde)

• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird, mit Ausnahmen:

  • Diabetes Typ I, Vitiligo, Alopezie, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind förderfähig;
  • Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zweck des Hormonersatz und in Dosen von weniger als oder gleich 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag verabreicht werden;
  • Verabreichung von Steroiden für andere Erkrankungen über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation).
• Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad größer oder gleich 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma in der Vorgeschichte.
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankung wie folgt: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor Behandlungsbeginn), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor Behandlungsbeginn), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (Klassifizierungsklasse der New York Heart Association höher als oder gleich II) oder schwere Herzrhythmusstörungen.
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und Hepatitis-B-Virus (HBV), die antivirale Medikamente einnehmen, sind aufgrund fehlender vorheriger Erfahrungen mit der Kombination von antiviralen und diesen Studienmedikamenten und möglichen Wechselwirkungen ausgeschlossen.
• Probanden mit einer Vorgeschichte schwerer interkurrenter chronischer oder akuter Erkrankungen, wie z. B. Herz- oder Lungenerkrankungen, Lebererkrankungen, blutende Diathese oder kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) klinisch signifikante Blutungsereignisse oder andere Erkrankungen, die vom Ermittler als hohes Risiko für die Behandlung mit Prüfpräparaten angesehen werden .
• Probanden, die nicht bereit sind, Blutprodukte wie medizinisch indiziert zu akzeptieren.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen. Da nach der Behandlung der Mutter mit M7824 oder M9241 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.