Inibidor do ponto de verificação imune M7824 e a imunocitocina M9241 em combinação com radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) em adultos com câncer de pâncreas avançado

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Adenocarcinoma pancreático comprovado histológica ou citologicamente (indivíduos com carcinoma pancreático endócrino ou acinar não são elegíveis).
• Os pacientes devem ter câncer de pâncreas estágio III ou IV (Coorte 1) ou câncer de pâncreas localmente avançado (LAPC), câncer de pâncreas ressecável limítrofe ou câncer de pâncreas irressecável localmente avançado (Coortes 2 e 3).
• O paciente deve ser elegível para se submeter à radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) e ter marcadores fiduciais colocados (qualquer stent biliar metálico é uma alternativa aceitável) (Coortes 2-3).
• Idade maior ou igual a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de bintrafusp alfa (M7824) e NHS-IL12 (M9241) em pacientes <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Deve ter doença mensurável, de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

• Função hematológica adequada definida por:

  • contagem de glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 3 vezes 10^9/L
  • com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,0 vezes 10^9/L,
  • contagem de linfócitos maior ou igual a 0,5 vezes 10^9/L,
  • contagem de plaquetas maior ou igual a 100 vezes 10^9/L, e
  • Hemoglobina (Hgb) maior ou igual a 9 g/dL (na ausência de transfusão de sangue)

• Função renal adequada definida por:

  • Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculada (CrCl) (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) também pode ser usada no lugar de CrCl)

    • < 1,75 x limite superior da instituição de OR normal
    • maior ou igual a 45 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina maiores ou iguais a 1,75 X limite superior normal institucional (LSN)
  • A depuração da creatinina (CrCl) ou eGFR deve ser calculada de acordo com o padrão institucional

• Função hepática adequada definida por:

  • um nível de bilirrubina total menor ou igual a 3 vezes o LSN,
  • um nível de aspartato aminotransferase (AST) menor ou igual a 5 vezes o LSN,
  • nível de alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 5 vezes o LSN
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
• Os efeitos do tratamento do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; assim, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) no início do estudo, durante o tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento para homens e até 60 dias para as fêmeas. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• O paciente deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento.
• Terapia prévia com qualquer anticorpo/medicamento direcionado a proteínas correguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1) ou anti-cluster de diferenciação 152 (CTLA-4).

• Tratamento anticancerígeno dentro do período designado antes do início do tratamento, incluindo:

  • procedimento cirúrgico importante (como laparotomia) dentro de 28 dias
  • procedimento cirúrgico menor (como implante de stent biliar) em 7 dias
  • quimioterapia com meia-vida publicada conhecida por ser de 72 horas em 7 dias
  • quimioterapia com meia-vida inédita ou superior a 72 horas em 28 dias
• Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco, exceto transplantes que não requerem imunossupressão (por exemplo, transplante de córnea, transplante de cabelo)
• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo tuberculose (história de exposição ou história de teste de tuberculose positivo; mais, presença de sintomas clínicos, achados físicos ou radiográficos)

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante com as exceções:

  • diabetes tipo I, vitiligo, alopecia, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requer tratamento imunossupressor são elegíveis;
  • indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses menores ou iguais a 10 mg de prednisona ou equivalente por dia;
  • administração de esteróides para outras condições através de uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular ou inalação).
• Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau maior ou igual a 3 National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, qualquer história de anafilaxia ou história de asma não controlada.
• Abuso conhecido de álcool ou drogas.
• Doença cardiovascular / cerebrovascular clinicamente significativa como segue: acidente vascular cerebral / acidente vascular cerebral (< 6 meses antes do início do tratamento), infarto do miocárdio (< 6 meses antes do início do tratamento), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da New York Heart Association maior menor ou igual a II) ou arritmia cardíaca grave.
• Administração de vacinas vivas até 30 dias antes do início do tratamento.
• Os pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B (HBV) em uso de medicamentos antivirais são excluídos devido à ausência de experiência anterior na combinação de antivirais e medicamentos em estudo e possível interação.
• Indivíduos com histórico de doença crônica ou aguda intercorrente grave, como doença cardíaca ou pulmonar, doença hepática, diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos clinicamente significativos recentes (dentro de 3 meses) ou outra doença considerada pelo investigador como de alto risco para tratamento medicamentoso em investigação .
• Indivíduos que não desejam aceitar produtos sanguíneos conforme indicação médica.
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com M7824 ou M9241, a amamentação deve ser descontinuada.