Inhibitor imunitního kontrolního bodu M7824 a imunocytokin M9241 v kombinaci se stereotaktickou radiační terapií (SBRT) u dospělých s pokročilou rakovinou pankreatu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Histologicky nebo cytologicky prokázaný adenokarcinom pankreatu (nevhodní pacienti s endokrinním nebo acinárním karcinomem pankreatu).
• Pacienti musí mít karcinom pankreatu stadia III nebo IV (Kohorta 1) nebo lokálně pokročilý karcinom pankreatu (LAPC), buď hraničně resekabilní karcinom pankreatu, nebo lokálně pokročilý, neresekovatelný karcinom pankreatu (Kohorty 2 a 3).
• Pacient musí být způsobilý podstoupit stereotaktickou radiační terapii těla (SBRT) a musí mít umístěny základní markery (přípustnou alternativou jsou jakékoli kovové biliární stenty) (Kohorty 2–3).
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití bintrafuspu alfa (M7824) a NHS-IL12 (M9241) u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.

• Adekvátní hematologická funkce definovaná:

  • počet bílých krvinek (WBC) vyšší nebo roven trojnásobku 10^9/l
  • s absolutním počtem neutrofilů (ANC) vyšším nebo rovným 1,0 krát 10^9/l,
  • počet lymfocytů větší nebo roven 0,5krát 10^9/l,
  • počet krevních destiček vyšší nebo rovný 100krát 10^9/l a
  • Hemoglobin (Hgb) vyšší nebo rovný 9 g/dl (při absenci krevní transfuze)

• Přiměřená funkce ledvin definovaná:

  • Kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (CrCl) (místo CrCl lze také použít odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR)).

    • < 1,75 x instituce horní hranice normálního OR
    • větší nebo rovno 45 ml/min/1,73 m^2 pro účastníka s hladinami kreatininu vyššími nebo rovnými 1,75 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu

• Adekvátní funkce jater definovaná:

  • hladina celkového bilirubinu nižší nebo rovna 3násobku ULN,
  • hladina aspartátaminotransferázy (AST) nižší nebo rovna 5násobku ULN,
  • hladina alaninaminotransferázy (ALT) nižší nebo rovna 5násobku ULN
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.
• Účinky studijní léčby na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí při vstupu do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu trvání studijní léčby a až 120 dnů po poslední dávce léku u mužů a až 60 dní pro ženy. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Pacient musí být schopen porozumět a ochoten podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem během 28 dnů před zahájením léčby.
• Předchozí terapie s jakoukoli protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T buněk (imunitní kontrolní body), jako je anti-Programmed cell death-protein 1 (PD-1), anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1) nebo anti-shluk diferenciace 152 (CTLA-4) protilátka.

• Protinádorová léčba v určeném období před zahájením léčby, včetně:

  • velký chirurgický zákrok (jako je laparotomie) do 28 dnů
  • menší chirurgický zákrok (jako je stentování žlučových cest) do 7 dnů
  • chemoterapie s publikovaným poločasem známým jako 72 hodin během 7 dnů
  • chemoterapie s nepublikovaným nebo poločasem delším než 72 hodin během 28 dnů
• Příjem jakékoli transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk, kromě transplantací, které nevyžadují imunosupresi (např. transplantace rohovky, transplantace vlasů)
• Významné akutní nebo chronické infekce včetně tuberkulózy (anamnéza expozice nebo pozitivního testu na tuberkulózu v anamnéze; plus přítomnost klinických příznaků, fyzikální nebo radiografické nálezy)

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky s výjimkami:

  • vhodné jsou diabetes typu I, vitiligo, alopecie, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nevyžadující imunosupresivní léčbu;
  • subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách nižších nebo rovných 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu za den;
  • podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační).
• Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň vyšší nebo roven 3 National Cancer Institute (NCI) – Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu v anamnéze).
• Známé zneužívání alkoholu nebo drog.
• Klinicky významné kardiovaskulární / cerebrovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda / cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zahájením léčby), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zahájením léčby), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída vyšší klasifikace podle New York Heart Association než II) nebo vážná srdeční arytmie.
• Aplikace živých vakcín do 30 dnů před zahájením léčby.
• Pacienti s virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C (HCV), virem hepatitidy B (HBV) užívající antivirotika jsou vyloučeni z důvodu absence předchozích zkušeností s kombinací antivirotik a těchto zkušebních léčiv a kvůli možné interakci.
• Subjekty s anamnézou závažného interkurentního chronického nebo akutního onemocnění, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater, krvácivá diatéza nebo nedávné (během 3 měsíců) klinicky významné krvácivé příhody nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za vysoce rizikové pro léčbu zkoumaným lékem .
• Subjekty neochotné přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek M7824 nebo M9241, kojení by mělo být přerušeno.