Inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego M7824 i immunocytokina M9241 w połączeniu ze stereotaktyczną radioterapią ciała (SBRT) u dorosłych z zaawansowanym rakiem trzustki

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak trzustki (pacjenci z rakiem gruczołowym lub groniastym trzustki nie kwalifikują się).
• Pacjenci muszą mieć raka trzustki w stadium III lub IV (kohorta 1) lub miejscowo zaawansowanego raka trzustki (LAPC), raka trzustki o granicznej resekcji lub miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka trzustki (kohorty 2 i 3).
• Pacjent musi kwalifikować się do poddania się stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) i mieć umieszczone znaczniki odniesienia (wszelkie metalowe stenty dróg żółciowych są akceptowalną alternatywą) (kohorty 2-3).
• Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania bintrafusp alfa (M7824) i NHS-IL12 (M9241) u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
• Musi mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

  • liczba białych krwinek (WBC) większa lub równa 3 razy 10^9/l
  • z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) większą lub równą 1,0 razy 10^9/L,
  • liczba limfocytów większa lub równa 0,5 razy 10^9/L,
  • liczba płytek krwi większa lub równa 100 razy 10^9/l oraz
  • Hemoglobina (Hgb) większa lub równa 9 g/dl (przy braku transfuzji krwi)

• Odpowiednia czynność nerek określona przez:

  • Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (CrCl) (zamiast CrCl można również zastosować szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR))

    • < 1,75 x górna granica normy instytucji OR
    • większa lub równa 45 ml/min/1,73 m^2 dla uczestnika z poziomem kreatyniny większym lub równym 1,75 X instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN)
  • Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji

• Odpowiednia czynność wątroby określona przez:

  • stężenie bilirubiny całkowitej mniejsze lub równe 3-krotności GGN,
  • poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) mniejszy lub równy 5-krotności GGN,
  • poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) mniejszy lub równy 5-krotności GGN
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie ukierunkowane na OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii.
• Wpływ badanego leku na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; w związku z tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) w momencie włączenia do badania, przez cały okres leczenia i do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku w przypadku mężczyzn i do 60 dni dla kobiet. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek przeciwciałem/lekiem ukierunkowanym na białka koregulacyjne limfocytów T (punkty kontrolne układu odpornościowego), takie jak białko 1 przeciw zaprogramowanej śmierci komórki (PD-1), ligand 1 przeciw programowanej śmierci (PD-L1) lub przeciw klastrowemu różnicowaniu 152 (CTLA-4) przeciwciało.

• Leczenie przeciwnowotworowe w wyznaczonym okresie przed rozpoczęciem leczenia, w tym:

  • poważny zabieg chirurgiczny (taki jak laparotomia) w ciągu 28 dni
  • drobny zabieg chirurgiczny (taki jak stentowanie dróg żółciowych) w ciągu 7 dni
  • chemioterapii z opublikowanym okresem półtrwania wynoszącym 72 godziny w ciągu 7 dni
  • chemioterapia z okresem nieopublikowanym lub okresem półtrwania większym niż 72 godziny w ciągu 28 dni
• Otrzymanie jakiegokolwiek przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych, z wyjątkiem przeszczepów, które nie wymagają immunosupresji (np. przeszczep rogówki, przeszczep włosów)
• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym gruźlica (historia narażenia lub historia dodatniego testu na gruźlicę; plus obecność objawów klinicznych, wyniki fizyczne lub radiologiczne)

• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego, z wyjątkami:

  • kwalifikują się cukrzyca typu I, bielactwo, łysienie, łuszczyca, niedoczynność lub nadczynność tarczycy niewymagająca leczenia immunosupresyjnego;
  • osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej za pomocą kortykosteroidów kwalifikują się, jeżeli steroidy są podawane wyłącznie w celu hormonalnej terapii zastępczej iw dawkach mniejszych lub równych 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki dziennie;
  • podawanie steroidów w innych stanach drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne).
• Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień wyższy lub równy 3 National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, anafilaksja lub niekontrolowana astma w wywiadzie.
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
• Klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego/naczyniowo-mózgowego, jak: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca większy lub równy II) lub poważne zaburzenia rytmu serca.
• Podanie żywych szczepionek w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) przyjmujący leki przeciwwirusowe są wykluczeni ze względu na brak wcześniejszego doświadczenia w połączeniu leków przeciwwirusowych i tych leków oraz możliwe interakcje.
• Pacjenci z historią poważnych współistniejących chorób przewlekłych lub ostrych, takich jak choroba serca lub płuc, choroba wątroby, skaza krwotoczna lub niedawne (w ciągu 3 miesięcy) klinicznie istotne krwawienia lub inna choroba uznana przez Badacza za grupę wysokiego ryzyka dla leczenia badanym lekiem .
• Osoby, które nie chcą przyjmować produktów krwiopochodnych zgodnie ze wskazaniami medycznymi.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki M7824 lub M9241, należy przerwać karmienie piersią.