Ингибитор иммунных контрольных точек M7824 и иммуноцитокин M9241 в сочетании со стереотаксической лучевой терапией тела (SBRT) у взрослых с распространенным раком поджелудочной железы

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы (субъекты с эндокринной или ацинарной карциномой поджелудочной железы не подходят).
• Пациенты должны иметь рак поджелудочной железы III или IV стадии (когорта 1) или местно-распространенный рак поджелудочной железы (LAPC), либо пограничный операбельный рак поджелудочной железы, либо местно-распространенный нерезектабельный рак поджелудочной железы (когорты 2 и 3).
• Пациент должен иметь право на стереотаксическую лучевую терапию тела (SBRT) и иметь реперные маркеры (любые металлические билиарные стенты являются приемлемой альтернативой) (группы 2-3).
• Возраст больше или равен 18 годам. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании бинтрафуспа альфа (M7824) и NHS-IL12 (M9241) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Должен иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.

• Адекватная гематологическая функция определяется:

  • количество лейкоцитов (WBC) больше или равно 3 раза 10 ^ 9 / л
  • с абсолютным числом нейтрофилов (ANC), превышающим или равным 1,0 x 10 ^ 9 / л,
  • количество лимфоцитов больше или равно 0,5x10^9/л,
  • количество тромбоцитов больше или равно 100 раз 10 ^ 9 / л, и
  • Гемоглобин (Hgb) выше или равен 9 г/дл (при отсутствии переливания крови)

• Адекватная функция почек определяется:

  • Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) также может использоваться вместо CrCl)

    • <1,75 x верхний предел нормы учреждения ИЛИ
    • больше или равно 45 мл/мин/1,73 м ^ 2 для участников с уровнем креатинина, превышающим или равным 1,75 X установленного верхнего предела нормы (ВГН)
  • Клиренс креатинина (CrCl) или рСКФ следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

• Адекватная функция печени определяется:

  • общий уровень билирубина меньше или равен 3-кратному ВГН,
  • уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) меньше или равен 5-кратному ВГН,
  • уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) меньше или равен 5-кратному ВГН
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингиальные заболевания имеют право на лечение, если лечащий врач определяет, что немедленная специфическая терапия ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
• Влияние исследуемого препарата на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) при включении в исследование, в течение всего периода исследуемого лечения и до 120 дней после приема последней дозы препарата для мужчин. и до 60 дней для самок. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациент должен быть в состоянии понять и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Лечение любым исследуемым агентом в течение 28 дней до начала лечения.
• Предшествующая терапия любым антителом/препаратом, нацеленным на корегуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такими как белок 1 против запрограммированной гибели клеток (PD-1), лиганд против запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или против кластера дифференцировки 152 (CTLA-4) антитело.

• Противораковое лечение в течение установленного периода до начала лечения, включая:

  • крупная хирургическая процедура (например, лапаротомия) в течение 28 дней
  • малая хирургическая процедура (например, билиарное стентирование) в течение 7 дней
  • химиотерапия с опубликованным периодом полувыведения, равным 72 часам в течение 7 дней
  • химиотерапия с неопубликованным или периодом полувыведения более 72 часов в течение 28 дней
• Получение любой трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессии (например, трансплантация роговицы, трансплантация волос)
• Значительные острые или хронические инфекции, включая туберкулез (в анамнезе контакт или положительный тест на туберкулез в анамнезе; плюс наличие клинических симптомов, физических или рентгенологических данных)

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:

  • диабет I типа, витилиго, алопеция, псориаз, заболевания гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения;
  • субъекты, нуждающиеся в заместительной гормональной терапии кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды вводятся только с целью заместительной гормональной терапии и в дозах, меньших или равных 10 мг преднизолона или его эквивалента в день;
  • введение стероидов при других состояниях путем, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию (местное, интраназальное, внутриглазное или ингаляционное).
• Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (уровень выше или равный 3-му Национальному институту рака (NCI) — Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0, любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма в анамнезе.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Клинически значимые сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, такие как: нарушение мозгового кровообращения/инсульт (< 6 месяцев до начала лечения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до начала лечения), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации выше). больше или равно II), или серьезной сердечной аритмии.
• Введение живых вакцин в течение 30 дней до начала лечения.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С (ВГС), вирусом гепатита В (ВГВ) на противовирусных препаратах исключены из-за отсутствия предыдущего опыта комбинирования противовирусных и исследуемых препаратов и возможного взаимодействия.
• Субъекты с серьезными интеркуррентными хроническими или острыми заболеваниями в анамнезе, такими как сердечные или легочные заболевания, заболевания печени, геморрагический диатез или недавние (в течение 3 месяцев) клинически значимые кровотечения или другие заболевания, рассматриваемые исследователем как имеющие высокий риск для исследуемого лекарственного лечения. .
• Субъекты, не желающие принимать продукты крови по медицинским показаниям.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери М7824 или М9241, грудное вскармливание следует прекратить.