Étude pharmacocinétique à dose unique, ouverte, de la bélapectine (GR-MD-02) chez des sujets présentant une fonction hépatique normale et des sujets présentant divers degrés d'insuffisance hépatique

Critère d'intégration:

Tous les sujets

1. Hommes ou femmes, de toute race, âgés de 18 à 75 ans inclus.
2. Indice de masse corporelle compris entre 18,0 et 45,0 kg/m2 inclus.
3. Les femmes en âge de procréer ne seront pas enceintes ou allaitantes et doivent avoir un résultat négatif à un test de grossesse approuvé lors du dépistage et de l'enregistrement. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser la contraception par une méthode de fiabilité prouvée (y compris l'abstinence) pendant la durée de l'étude.
4. Les mâles accepteront d'utiliser la contraception.
5. Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme à partir de l'enregistrement (jour -1) jusqu'à 90 jours après la visite de suivi.

6. Capable de comprendre et disposé à signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) et à respecter les restrictions de l'étude.

   Sujets ayant une fonction hépatique normale uniquement

7. En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, des mesures des signes vitaux et des évaluations de laboratoire clinique (hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [p. ex., suspicion de syndrome de Gilbert basée sur la bilirubine totale et directe] n'est pas acceptable) lors de la sélection et de l'enregistrement (jour -1), tel qu'évalué par l'enquêteur (ou la personne désignée).

8. Apparié aux sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon le sexe, l'âge (± 10 ans) et l'indice de masse corporelle (IMC) (± 20 %).

   Sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement

9. Maladie hépatique chronique stable documentée basée sur le score et la classification de Child-Pugh (Child-Pugh Classe A [léger], B [modéré] ou C [sévère] ; lors du dépistage et de l'enregistrement (si la classification diffère lors de l'évaluation au Check- par rapport au Dépistage, l'inscription du sujet dans une catégorie hépatique sera basée sur le score au Dépistage) :

   • "Documenté" est défini par au moins 1 des éléments suivants : antécédents médicaux, examen physique, échographie hépatique, tomodensitométrie axiale, imagerie par résonance magnétique et/ou biopsie du foie.
   • « Chronique » est défini comme > 6 mois.
   • « Stable » est défini comme aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au cours du dernier mois (30 jours), tel que documenté par les antécédents médicaux récents du sujet (par exemple, aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou temps de prothrombine, à la discrétion de l'investigateur [ou de la personne désignée] ou du moniteur médical).
10. Les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent avoir des résultats médicaux compatibles avec leur dysfonctionnement hépatique, tels que déterminés par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG à 12 dérivations, les mesures des signes vitaux et les évaluations de laboratoire clinique lors du dépistage et de l'enregistrement (Jour - 1), tel qu'évalué par l'enquêteur (ou la personne désignée).
11. Les évaluations de laboratoire clinique anormales non hépatiques ne doivent pas être cliniquement pertinentes, selon le jugement de l'investigateur (ou de la personne désignée) et du moniteur médical.
12. Actuellement sur un régime médicamenteux stable, défini comme ne pas commencer de nouveaux médicaments ou changer de dose de médicament dans les 30 jours suivant l'administration du médicament à l'étude (Jour 1). Les médicaments concomitants administrés dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude (jour 1) doivent être approuvés par l'investigateur (ou la personne désignée), le sponsor et le moniteur médical.
13. L'anémie secondaire à une maladie hépatique sera acceptable si l'hémoglobine est > 9 g/dL et que les symptômes d'anémie ne sont pas cliniquement significatifs, à en juger par l'investigateur (ou la personne désignée) et le moniteur médical.
14. Les sujets doivent avoir une numération plaquettaire ≥35 × 10^9 plaquettes/L.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets

1. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou psychiatrique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
2. Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation de l'investigateur (ou de la personne désignée).
3. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits en vente libre, y compris des vitamines, des minéraux et des préparations phytothérapeutiques / à base de plantes / dérivées de plantes dans les 7 jours précédant l'enregistrement, sauf si cela est jugé acceptable par l'enquêteur (ou la personne désignée).
4. Consommation d'alcool > 21 verres par semaine pour les hommes et > 14 verres pour les femmes.
5. Test de dépistage de drogue dans l'urine positif lors du dépistage et/ou de l'enregistrement (jour -1), qui n'est pas autrement expliqué par des médicaments concomitants autorisés ou l'ingestion de graines de pavot, ou un résultat positif au test d'alcoolémie (haleine ou urine conformément à la pratique standard à chaque CRU) lors de la projection ou de l'enregistrement (Jour -1).
6. Test positif du virus de l'immunodéficience humaine.
7. Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) au cours des 30 derniers jours, ou 5 demi-vies (selon la plus longue), avant l'administration.
8. Ingestion d'orange de Séville ou de pamplemousse contenant des aliments ou des boissons dans les 7 jours précédant l'enregistrement (Jour -1).
9. Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement (Jour -1).
10. Don de sang à partir de 3 mois avant le dépistage, de plasma à partir de 2 semaines avant le dépistage ou de plaquettes à partir de 6 semaines avant le dépistage.
11. Mauvais accès veineux périphérique.
12. Avoir déjà terminé ou abandonné cette étude ou toute autre étude portant sur la bélanectine, et avoir déjà reçu de la bélanectine.

13. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur (ou de la personne désignée), ne devraient pas participer à cette étude.

    Sujets ayant une fonction hépatique normale uniquement

14. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans les 2 ans précédant l'enregistrement.

15. Le sujet a une clairance de la créatinine < 90 mL/minute calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft Gault :

    1. [1,23 × (140 - âge) × (poids en kg)] ÷ (créatinine sérique en μmol/L) - si homme.
    2. [1,04 × (140 - âge) × (poids en kg)] ÷ (créatinine sérique en μmol/L) - si femme.
16. Pression artérielle en décubitus confirmée > 140 mmHg ou < 90 mmHg et/ou tension artérielle diastolique en décubitus > 90 mmHg ou < 50 mmHg, ou fréquence cardiaque au repos (décubitus) < 45 bpm ou > 100 bpm lors du dépistage ou de l'enregistrement (Jour -1 ), avec un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les sujets masculins et > 470 ms pour les sujets féminins.
17. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits sur ordonnance autres que l'hormonothérapie substitutive ou la contraception prescrite dans les 14 jours précédant l'administration, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
18. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits à libération lente considérés comme toujours actifs dans les 14 jours précédant l'enregistrement (jour -1), sauf si cela est jugé acceptable par l'enquêteur (ou la personne désignée).
19. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits en vente libre, y compris des vitamines et des minéraux, dans les 7 jours précédant l'enregistrement (jour -1), sauf si cela est jugé acceptable par l'enquêteur (ou la personne désignée).
20. Résultats positifs des tests sérologiques pour l'hépatite A, les anticorps de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou les anticorps du virus de l'hépatite C.
21. Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives (chimie clinique, hématologie, coagulation et analyse d'urine), telles que déterminées par l'investigateur (ou la personne désignée).
22. Antécédents significatifs ou manifestation clinique de trouble hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
23. Antécédents ou présence d'une maladie du foie ou d'une lésion hépatique, comme indiqué par tout écart cliniquement significatif par rapport aux plages de référence normales dans les tests de la fonction hépatique, sauf approbation par l'investigateur (ou la personne désignée).

24. Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois précédant l'enregistrement (jour -1), ou test de cotinine positif lors du dépistage ou de l'enregistrement.

    Sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement

25. Étiologie de la cirrhose de la cholangite biliaire primitive ou de la cholangite sclérosante primitive.
26. Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans les 6 mois précédant l'enregistrement.

27. Preuve de syndrome hépatorénal et/ou de clairance de la créatinine < 45 mL/min, calculée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

    1. [1,23 × (140 - âge) × (poids en kg)] ÷ (créatinine sérique en μmol/L) - si homme.
    2. [1,04 × (140 - âge) × (poids en kg)] ÷ (créatinine sérique en μmol/L) - si femme.
28. Pression artérielle en décubitus confirmée > 150 mmHg ou < 90 mmHg et/ou tension artérielle diastolique en décubitus > 90 mmHg ou < 50 mmHg, ou fréquence cardiaque au repos (décubitus) < 45 bpm ou > 100 bpm lors du dépistage ou de l'enregistrement (Jour -1 ), avec un QTcF > 480 ms pour les sujets masculins et féminins.

29. Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits sur ordonnance dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude, à l'exception de :

    1. régime médicamenteux stable, tel qu'approuvé par l'investigateur (ou la personne désignée), le promoteur et le moniteur médical ; voir critère d'inclusion 12
    2. traitement hormonal substitutif prescrit
    3. contraceptif prescrit.
30. Valeurs en dehors de la plage normale pour les tests de la fonction hépatique qui ne sont pas compatibles avec leur état hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
31. Résultats positifs des tests sérologiques pour l'hépatite A, l'ADN de l'hépatite B (les niveaux d'ADN de l'hépatite B seront analysés si le sujet est positif pour l'HBsAg ou les anticorps anti-hépatite B), ou l'ARN de l'hépatite C (les niveaux d'ARN de l'hépatite C seront analysés si le sujet est positif pour l'hépatite anticorps C).
32. Examen physique, signes vitaux et / ou résultats ECG anormaux cliniquement significatifs qui ne correspondent pas à leur degré de dysfonctionnement hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
33. Antécédents récents ou traitement de saignements œsophagiens (dans les 180 jours précédant le dépistage), à ​​moins qu'ils ne soient bagués.
34. Antécédents de chirurgie de shunt hépatique ou présence d'un shunt portosystémique.
35. Antécédents de paracentèse dans les 7 jours précédant le dépistage. La paracentèse ne sera pas autorisée tout au long de l'étude.
36. Greffe d'organe fonctionnel en cours ou susceptible d'être transplantée dans les deux prochains mois.
37. Preuve d'ascite sévère nécessitant une paracentèse/non contrôlée par des médicaments.
38. Symptômes actuels ou antécédents récents d'encéphalopathie hépatique (grade 2 ou supérieur) lors du dépistage.
39. Fumer plus de 10 cigarettes ou utiliser des produits équivalents contenant du tabac ou de la nicotine (y compris le vapotage) par jour ou incapacité à s'abstenir de consommer du tabac/de la nicotine 2 heures avant la dose jusqu'à 4 heures après la dose.
40. Diabète instable mis en évidence par une hémoglobine A1c > 9 %.