Estudio farmacocinético de dosis única, abierto, de belapectina (GR-MD-02) en sujetos con función hepática normal y sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática

Criterios de inclusión:

Todas las materias

1. Hombres o mujeres, de cualquier raza, entre 18 y 75 años de edad, inclusive.
2. Índice de masa corporal entre 18,0 y 45,0 kg/m2, inclusive.
3. Las mujeres en edad fértil no estarán embarazadas ni amamantando y deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo aprobada en la selección y el registro. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos de confiabilidad comprobada (incluida la abstinencia) durante la duración del estudio.
4. Los hombres aceptarán usar métodos anticonceptivos.
5. Los sujetos masculinos no deben donar esperma desde el Check-in (Día -1) hasta 90 días después de la visita de Seguimiento.

6. Capaz de comprender y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) y cumplir con las restricciones del estudio.

   Sujetos con función hepática normal solamente

7. Buen estado de salud, determinado por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en la historia clínica, el examen físico, el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico (hiperbilirrubinemia congénita no hemolítica [p. ej., sospecha de síndrome de Gilbert basada en la bilirrubina total y directa] no es aceptable) en la Selección y el Registro (Día -1), según lo evaluado por el Investigador (o la persona designada).

8. Emparejado con sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en sexo, edad (±10 años) e índice de masa corporal (IMC) (±20%).

   Sujetos con insuficiencia hepática solamente

9. Enfermedad hepática crónica estable documentada según la puntuación y la clasificación de Child-Pugh (Child-Pugh Clase A [leve], B [moderada] o C [grave]; en la selección y el registro (si la clasificación difiere cuando se evalúa en el Check-in) en comparación con la selección, la inscripción del sujeto en una categoría hepática se basará en la puntuación obtenida en la selección):

   • 'Documentado' se define por al menos 1 de los siguientes: historial médico, examen físico, ultrasonido hepático, tomografía axial computarizada, resonancia magnética y/o biopsia hepática.
   • 'Crónico' se define como >6 meses.
   • "Estable" se define como ningún cambio clínicamente significativo en el estado de la enfermedad en el último mes (30 días), según lo documentado por el historial médico reciente del sujeto (p. ej., sin empeoramiento de los signos clínicos de insuficiencia hepática, o sin empeoramiento de la bilirrubina total o tiempo de protrombina, a discreción del investigador [o designado] o monitor médico).
10. Los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden tener hallazgos médicos compatibles con su disfunción hepática según lo determinado por la historia clínica, el examen físico, el ECG de 12 derivaciones, las mediciones de los signos vitales y las evaluaciones de laboratorio clínico en la selección y el registro (Día - 1), según lo evaluado por el Investigador (o su designado).
11. Las evaluaciones de laboratorio clínico anormales no hepáticas no deben ser clínicamente relevantes, según lo juzgado por el investigador (o la persona designada) y el monitor médico.
12. Actualmente en un régimen de medicamentos estable, definido como no comenzar nuevos medicamentos o cambiar las dosis de los medicamentos dentro de los 30 días posteriores a la administración del fármaco del estudio (Día 1). Los medicamentos concomitantes administrados dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio (día 1) deben ser aprobados por el investigador (o su designado), el patrocinador y el monitor médico.
13. La anemia secundaria a enfermedad hepática será aceptable si la hemoglobina es > 9 g/dl y los síntomas de anemia no son clínicamente significativos según lo juzgado por el investigador (o la persona designada) y el monitor médico.
14. Los sujetos deben tener un recuento de plaquetas ≥35 × 10^9 plaquetas/L.

Criterio de exclusión:

Todas las materias

1. Antecedentes significativos o manifestación clínica de cualquier trastorno metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratorio, endocrino o psiquiátrico, según lo determine el investigador (o su designado).
2. Antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativas a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador (o su designado).
3. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto sin receta, incluidas vitaminas, minerales y preparaciones fitoterapéuticas/herbales/derivadas de plantas dentro de los 7 días anteriores al Check-in, a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
4. Consumo de alcohol > 21 tragos por semana para hombres y > 14 tragos para mujeres.
5. Prueba de detección de drogas en orina positiva en la selección y/o registro (día -1), que no se explica de otro modo por la medicación concomitante permitida o la ingestión de semillas de amapola, o resultado positivo en la prueba de alcohol (aliento u orina de acuerdo con la práctica estándar en cada CRU) en la selección o el registro (Día -1).
6. Prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana.
7. Participación en un estudio clínico que involucre la administración de un fármaco en investigación (nueva entidad química) en los últimos 30 días, o 5 semividas (lo que sea más largo), antes de la dosificación.
8. Ingestión de alimentos o bebidas que contengan naranja de Sevilla o pomelo dentro de los 7 días anteriores al Check-in (Día -1).
9. Recepción de hemoderivados en los 2 meses anteriores al Check in (Día -1).
10. Donación de sangre de 3 meses antes de la Selección, plasma de 2 semanas antes de la Selección o plaquetas de 6 semanas antes de la Selección.
11. Mal acceso venoso periférico.
12. Haber completado o retirado previamente de este estudio o de cualquier otro estudio que investigue belapectina, y haber recibido belapectina anteriormente.

13. Sujetos que, en opinión del Investigador (o designado), no deberían participar en este estudio.

    Sujetos con función hepática normal solamente

14. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de los 2 años anteriores al Check in.

15. El sujeto tiene una depuración de creatinina <90 ml/minuto, según lo calculado mediante la ecuación de Cockcroft Gault:

    1. [1,23 × (140 - edad) × (peso en kg)] ÷ (creatinina sérica en μmol/L) - si es hombre.
    2. [1,04 × (140 - edad) × (peso en kg)] ÷ (creatinina sérica en μmol/L) - si es mujer.
16. Presión arterial confirmada en posición supina > 140 mmHg o < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica en posición supina > 90 mmHg o < 50 mmHg, o frecuencia cardíaca en reposo (supina) < 45 lpm o > 100 lpm en la selección o registro (Día -1) ), con un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante el método de Fridericia (QTcF) > 450 ms para sujetos masculinos y > 470 ms para sujetos femeninos.
17. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto recetado que no sea la terapia de reemplazo hormonal recetada o la anticoncepción dentro de los 14 días anteriores a la dosificación, a menos que el investigador (o su designado) lo considere aceptable.
18. Usar o tener la intención de usar medicamentos/productos de liberación lenta que se considera que aún están activos dentro de los 14 días anteriores al Registro (Día -1), a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
19. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto sin receta, incluidas vitaminas y minerales, dentro de los 7 días anteriores al Registro (Día -1), a menos que el Investigador (o la persona designada) lo considere aceptable.
20. Resultados positivos de la prueba serológica para hepatitis A, anticuerpos contra la hepatitis B, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C.
21. Valores de laboratorio anormales clínicamente significativos (química clínica, hematología, coagulación y análisis de orina), según lo determine el investigador (o su designado).
22. Antecedentes significativos o manifestación clínica de trastorno hepático, según lo determine el investigador (o su designado).
23. Antecedentes o presencia de enfermedad hepática o daño hepático según lo indicado por cualquier desviación clínicamente significativa de los rangos de referencia normales en las pruebas de función hepática, a menos que lo apruebe el investigador (o la persona designada).

24. Uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses anteriores al Check-in (Día -1), o prueba de cotinina positiva en el Screening o Check-in.

    Sujetos con insuficiencia hepática solamente

25. Cirrosis etiología de colangitis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria.
26. Historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos dentro de los 6 meses anteriores al Check-in.

27. Evidencia de síndrome hepatorrenal y/o aclaramiento de creatinina < 45 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault:

    1. [1,23 × (140 - edad) × (peso en kg)] ÷ (creatinina sérica en μmol/L) - si es hombre.
    2. [1,04 × (140 - edad) × (peso en kg)] ÷ (creatinina sérica en μmol/L) - si es mujer.
28. Presión arterial en posición supina confirmada > 150 mmHg o < 90 mmHg y/o presión arterial diastólica en posición supina > 90 mmHg o < 50 mmHg, o frecuencia cardíaca en reposo (supina) < 45 lpm o > 100 lpm en la selección o el registro (Día -1) ), con un QTcF > 480 ms para sujetos masculinos y femeninos.

29. Usar o tener la intención de usar cualquier medicamento/producto recetado dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, con la excepción de:

    1. régimen de medicación estable, según lo aprobado por el Investigador (o su designado), el Patrocinador y el Monitor Médico; ver criterio de inclusión 12
    2. terapia de reemplazo hormonal prescrita
    3. anticonceptivo recetado.
30. Valores fuera del rango normal para las pruebas de función hepática que no son consistentes con su condición hepática, según lo determine el Investigador (o la persona designada).
31. Resultados positivos de la prueba de serología para hepatitis A, ADN de hepatitis B (los niveles de ADN de hepatitis B se analizarán si el sujeto da positivo para HBsAg o anticuerpos contra el núcleo de hepatitis B) o ARN de hepatitis C (los niveles de ARN de hepatitis C se analizarán si el sujeto da positivo para hepatitis anticuerpos C).
32. Examen físico anormal clínicamente significativo, signos vitales y/o hallazgos de ECG que no son consistentes con su grado de disfunción hepática, según lo determine el investigador (o su designado).
33. Antecedentes recientes o el tratamiento de hemorragia esofágica (dentro de los 180 días anteriores a la selección), a menos que esté en banda.
34. Antecedentes de cirugía de derivación hepática o presencia de una derivación portosistémica.
35. Antecedentes de paracentesis dentro de los 7 días anteriores a la selección. No se permitirá la paracentesis durante todo el estudio.
36. Trasplante de órgano en funcionamiento actual o con probabilidad de ser trasplantado dentro de los próximos dos meses.
37. Evidencia de ascitis grave que necesita paracentesis/no controlada con medicación.
38. Síntomas actuales o antecedentes recientes de encefalopatía hepática (grado 2 o superior) en la selección.
39. Fumar más de 10 cigarrillos, o usar el equivalente de tabaco o productos que contienen nicotina (incluido el vapeo), por día o incapacidad para abstenerse de usar tabaco/nicotina 2 horas antes de la dosis hasta 4 horas después de la dosis.
40. Diabetes inestable evidenciada por hemoglobina A1c > 9%.