Een enkelvoudige dosis, open-label, farmacokinetische studie van belapectine (GR-MD-02) bij proefpersonen met een normale leverfunctie en proefpersonen met verschillende gradaties van leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen

1. Mannen of vrouwen, van elk ras, tussen 18 en 75 jaar oud.
2. Body mass index tussen 18,0 en 45,0 kg/m2, inclusief.
3. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd zullen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en moeten een negatief resultaat hebben op een goedgekeurde zwangerschapstest bij Screening en Check-in. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken volgens een methode van bewezen betrouwbaarheid (inclusief onthouding) voor de duur van het onderzoek.
4. Mannen zullen ermee instemmen anticonceptie te gebruiken.
5. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma doneren vanaf de check-in (dag -1) tot 90 dagen na het follow-upbezoek.

6. In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te ondertekenen en zich te houden aan de studiebeperkingen.

   Alleen proefpersonen met een normale leverfunctie

7. In goede gezondheid, bepaald door geen klinisch significante bevindingen uit de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG), metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties (congenitale niet-hemolytische hyperbilirubinemie [bijv. verdenking van het syndroom van Gilbert op basis van totaal en direct bilirubine] is niet acceptabel) bij Screening en Check-in (Dag -1), zoals beoordeeld door de Onderzoeker (of aangewezen persoon).

8. Overeenkomend met proefpersonen met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis wat betreft geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en body mass index (BMI) (± 20%).

   Alleen proefpersonen met een leverfunctiestoornis

9. Gedocumenteerde chronische stabiele leverziekte op basis van Child-Pugh-score en classificatie (Child-Pugh-klasse A [mild], B [matig] of C [ernstig]; bij screening en inchecken (als de classificatie verschilt bij beoordeling bij check-in) in vergelijking met screening zal de inschrijving van de proefpersoon in een hepatische categorie gebaseerd zijn op de score bij screening):

   • 'Gedocumenteerd' wordt gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende: medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, echografie van de lever, axiale computertomografiescan, beeldvorming met magnetische resonantie en/of leverbiopsie.
   • 'Chronisch' wordt gedefinieerd als >6 maanden.
   • 'Stabiel' wordt gedefinieerd als geen klinisch significante verandering in ziektestatus binnen de laatste 1 maand (30 dagen), zoals gedocumenteerd door de recente medische geschiedenis van de proefpersoon (bijv. geen verslechtering van klinische tekenen van leverfunctiestoornis, of geen verslechtering van totaal bilirubine of protrombinetijd, naar goeddunken van de onderzoeker [of aangewezen persoon] of medische monitor).
10. Proefpersonen met een lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis kunnen medische bevindingen hebben die overeenkomen met hun leverfunctiestoornis, zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG, metingen van vitale functies en klinische laboratoriumevaluaties bij screening en check-in (dag - 1), zoals beoordeeld door de Onderzoeker (of aangewezen persoon).
11. Niet-hepatische, abnormale klinische laboratoriumevaluaties mogen niet klinisch relevant zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker (of aangewezen persoon) en medische monitor.
12. Momenteel op een stabiel medicatieregime, gedefinieerd als het niet starten van een nieuw(e) geneesmiddel(en) of het wijzigen van de geneesmiddeldosis(nen) binnen 30 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1). Gelijktijdige medicatie die binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) wordt toegediend, moet worden goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon), de sponsor en de medische monitor.
13. Bloedarmoede secundair aan een leveraandoening is acceptabel als de hemoglobinewaarde > 9 g/dl is en de bloedarmoedesymptomen niet klinisch significant zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker (of aangewezen persoon) en de medische monitor.
14. Proefpersonen moeten een aantal bloedplaatjes hebben van ≥35 × 10^9 bloedplaatjes/L.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen

1. Significante voorgeschiedenis of klinische manifestatie van een metabole, allergische, dermatologische, renale, hematologische, pulmonale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, neurologische, respiratoire, endocriene of psychiatrische stoornis, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
2. Geschiedenis van significante overgevoeligheid, intolerantie of allergie voor een geneesmiddel, voedsel of andere stof, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
3. Medicijnen/producten zonder recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken, waaronder vitamines, mineralen en fytotherapeutische/kruiden/plantaardige preparaten binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
4. Alcoholconsumptie van > 21 drankjes per week voor mannen en > 14 drankjes voor vrouwen.
5. Positieve urinedrugscreening bij screening en/of check-in (dag -1), die niet anderszins wordt verklaard door toegestane gelijktijdige medicatie of inname van maanzaad, of positief alcoholtestresultaat (adem of urine in overeenstemming met de standaardpraktijk bij elke CRU) bij screening of check-in (dag -1).
6. Positieve test op het humaan immunodeficiëntievirus.
7. Deelname aan een klinische studie met toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) in de afgelopen 30 dagen, of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is), voorafgaand aan de dosering.
8. Inname van Sevilla-sinaasappel of grapefruit met voedsel of dranken binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1).
9. Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag -1).
10. Donatie van bloed vanaf 3 maanden voorafgaand aan de screening, plasma vanaf 2 weken voorafgaand aan de screening of bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de screening.
11. Slechte perifere veneuze toegang.
12. Eerder dit onderzoek of een ander onderzoek naar belapectine hebben afgerond of zich hebben teruggetrokken, en eerder belapectine hebben gekregen.

13. Proefpersonen die naar de mening van de onderzoeker (of aangewezen persoon) niet zouden moeten deelnemen aan dit onderzoek.

    Alleen proefpersonen met een normale leverfunctie

14. Geschiedenis van alcoholisme of drugs-/chemisch misbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan het inchecken.

15. De proefpersoon heeft een creatinineklaring van <90 ml/minuut, zoals berekend met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking:

    1. [1,23 × (140 - leeftijd) × (gewicht in kg)] ÷ (serumcreatinine in μmol/L) - indien mannelijk.
    2. [1,04 × (140 - leeftijd) × (gewicht in kg)] ÷ (serumcreatinine in μmol/L) - indien vrouwelijk.
16. Bevestigde bloeddruk in rugligging > 140 mmHg of < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk in rugligging > 90 mmHg of < 50 mmHg, of hartslag in rust (rugligging) < 45 slagen per minuut of > 100 slagen per minuut bij screening of inchecken (dag -1 ), met een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de methode van Fridericia (QTcF) > 450 ms voor mannelijke proefpersonen en > 470 ms voor vrouwelijke proefpersonen.
17. Andere voorgeschreven medicijnen/producten dan voorgeschreven hormoonvervangende therapie of anticonceptie binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering gebruiken of van plan zijn te gebruiken, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) aanvaardbaar wordt geacht.
18. Binnen 14 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1) medicijnen/producten met vertraagde afgifte gebruiken of gebruiken waarvan wordt aangenomen dat ze nog steeds actief zijn, tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
19. Medicijnen/producten zonder recept, inclusief vitamines en mineralen, gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 7 dagen voorafgaand aan het inchecken (dag -1), tenzij dit door de onderzoeker (of aangewezen persoon) als acceptabel wordt beschouwd.
20. Positieve serologische testresultaten voor hepatitis A, hepatitis B-antilichamen, hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virusantilichamen.
21. Klinisch significante abnormale laboratoriumwaarden (klinische chemie, hematologie, coagulatie en urineonderzoek), zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
22. Significante geschiedenis of klinische manifestatie van leveraandoening, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
23. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van leverziekte of leverbeschadiging zoals blijkt uit klinisch significante afwijkingen van normale referentiebereiken in leverfunctietesten, tenzij goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon).

24. Gebruik van tabaks- of nicotinehoudende producten binnen 3 maanden voorafgaand aan het inchecken (dag -1), of positieve cotininetest bij screening of inchecken.

    Alleen proefpersonen met een leverfunctiestoornis

25. Cirrose etiologie van primaire biliaire cholangitis of primaire scleroserende cholangitis.
26. Geschiedenis van alcoholisme of drugs-/chemisch misbruik binnen 6 maanden voorafgaand aan het inchecken.

27. Bewijs van hepatorenaal syndroom en/of creatinineklaring < 45 ml/min, zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

    1. [1,23 × (140 - leeftijd) × (gewicht in kg)] ÷ (serumcreatinine in μmol/L) - indien mannelijk.
    2. [1,04 × (140 - leeftijd) × (gewicht in kg)] ÷ (serumcreatinine in μmol/L) - indien vrouwelijk.
28. Bevestigde bloeddruk in rugligging > 150 mmHg of < 90 mmHg en/of diastolische bloeddruk in rugligging > 90 mmHg of < 50 mmHg, of hartslag in rust (rugligging) < 45 slagen per minuut of > 100 slagen per minuut bij screening of inchecken (dag -1 ), met een QTcF > 480 ms voor mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.

29. Medicijnen/producten op recept gebruiken of van plan zijn te gebruiken binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van:

    1. stabiel medicatieregime, zoals goedgekeurd door de onderzoeker (of aangewezen persoon), sponsor en medische monitor; zie inclusiecriterium 12
    2. voorgeschreven hormoonvervangingstherapie
    3. voorgeschreven anticonceptiemiddel.
30. Waarden buiten het normale bereik voor leverfunctietesten die niet consistent zijn met hun leverconditie, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
31. Positieve serologische testresultaten voor hepatitis A, hepatitis B DNA (hepatitis B DNA-niveaus worden geanalyseerd als proefpersoon positief test op HBsAg- of hepatitis B-kernantilichamen), of hepatitis C RNA (hepatitis C RNA-niveaus worden geanalyseerd als proefpersoon positief test op hepatitis C-antistoffen).
32. Klinisch significant abnormaal lichamelijk onderzoek, vitale functies en/of ECG-bevindingen die niet consistent zijn met hun mate van leverdisfunctie, zoals bepaald door de onderzoeker (of aangewezen persoon).
33. Recente geschiedenis, of de behandeling van, slokdarmbloeding (binnen de 180 dagen voorafgaand aan de screening), tenzij gebandeerd.
34. Geschiedenis van hepatische shuntchirurgie of aanwezigheid van een portosystemische shunt.
35. Geschiedenis van paracentese binnen 7 dagen voorafgaand aan screening. Paracentese is tijdens het onderzoek niet toegestaan.
36. Huidige functionerende orgaantransplantatie of zal waarschijnlijk binnen de komende twee maanden worden getransplanteerd.
37. Bewijs van ernstige ascites die paracentese nodig heeft/niet onder controle is met medicatie.
38. Huidige symptomen of recente voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie (graad 2 of hoger) bij screening.
39. Rook meer dan 10 sigaretten, of gebruik gelijkwaardige tabaks- of nicotinehoudende producten (inclusief vapen), per dag of onvermogen om af te zien van het gebruik van tabak/nicotine 2 uur voor de dosis tot 4 uur na de dosis.
40. Instabiele diabetes zoals blijkt uit hemoglobine A1c > 9%.