Sénicapoc et stomatocytose déshydratée
Une étude explicative de preuve de concept de Senicapoc chez des patients atteints de stomatocytose déshydratée familiale causée par la mutation V282M dans le canal Gardos (KCNN4)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'étude proposée est une étude explicative de preuve de concept de Senicapoc administré une fois par jour chez des patients atteints de stomatocytose déshydratée familiale causée par la mutation autosomique dominante V282 dans le canal Gardos (KCNN4). La population à l'étude comprendra jusqu'à 6 membres de la même famille, tous porteurs de la mutation V282M et d'autres mutations V282 avec une sensibilité in vitro démontrée au sénicapoc, répondant aux critères d'inclusion et d'exclusion de l'étude. Les patients commenceront l'étude avec une dose de charge de 20 mg/jour pendant 4 jours, suivie d'une dose de 10 mg une fois par jour pendant les 4 premières semaines de l'étude.
Après 4 semaines à la dose initiale, les patients seront augmentés à des doses plus élevées (en 3 paliers de 10 mg toutes les 4 semaines) jusqu'à une dose maximale de 40 mg une fois par jour.
Les patients qui démontrent une réponse aux critères d'évaluation principaux à la fin de l'étude d'efficacité, et qui n'ont pas été définitivement arrêtés en raison d'événements indésirables graves (EIG) attribués à Senicapoc, seront éligibles pour une prolongation de l'étude de 12 mois à la dose déterminée pour efficace dans l'étude d'efficacité du traitement.
Les patients qui répondent aux critères d'inclusion seront inscrits à la visite 0 et, s'ils sont disponibles, recevront l'instrument approprié pour enregistrer les scores de douleur quotidiens et d'autres indicateurs de qualité de vie. Le traitement commencera à la visite 1, qui suivra la visite 0 après 2-3 semaines. Après qu'une dose efficace et tolérée ait été établie dans la période d'escalade de dose, les patients seront vus toutes les deux semaines jusqu'à ce qu'ils atteignent 24 semaines de traitement. Les patients seront vus pour un maximum potentiel de 19 visites dans la phase d'efficacité du traitement de l'étude, avec des contacts téléphoniques supplémentaires après la première semaine de traitement et dans la semaine suivant chaque augmentation de dose.
À la fin de la partie efficacité de l'étude, les patients seront éligibles pour participer à une extension facultative d'un an en ouvert, à condition qu'ils n'aient pas été définitivement arrêtés de l'étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115-5724
- Boston Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Les patients porteurs de mutations KCNN4 dans V282M comme décrit en 1981 par Snyder et al et Sauberman et al. et caractérisé moléculairement par Andolfo et al. en 2015, et d'autres patients porteurs de mutations V282 avec une sensibilité in vitro démontrée au senicapoc, seront éligibles pour participer à cette étude s'ils répondent à tous les critères suivants :
- Avoir un diagnostic de stomatocytose déshydratée avec une mutation moléculairement confirmée dans KCNN4.
- Avoir au moins 21 ans.
Avoir des manifestations hématologiques de stomatocytose déshydratée telles que MCHC élevé, hémolyse chronique compensée ou non compensée, avec réticulocytose. Pour l'inscription, 3/5 de la valeur de référence suivante doivent répondre aux critères d'inscription :
Plage de référence Critère d'inclusion MCHC 32-36 mg/dL > 36 mg/dL Nombre de réticulocytes (absolu) 0,25-0,90 x 103/µL > 0,200 x 103/µL Bilirubine, indirecte 0,2-1,2 mg/dL > 1,5 mg/dL Haptoglobine. 43-212 mg/dL < normale LDH 100-220 U/L > normale
- Consentement éclairé personnellement daté et signé détaillant tous les aspects pertinents de l'étude.
- Volonté de respecter le calendrier des visites d'étude, le plan de traitement, les prises de sang et les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude.
Critère d'exclusion:
- Le patient sera exclu de l'étude s'il répond à l'un des critères suivants :
- Transfusion de globules rouges au cours des 90 jours précédents.
- Hospitalisation récente (au cours des 30 derniers jours) pour une intervention chirurgicale majeure, une infection nécessitant un traitement IV ou des complications hémorragiques importantes.
- Diagnostic récent (dans les 2 semaines) d'accident vasculaire cérébral d'accident ischémique transitoire.
- Dysfonctionnement hépatique valeurs d'alanine transférase sérique ou de GGT > 3 fois la limite supérieure de la normale, valeurs de bilirubine sérique totale > 20 mg/dL
- Maladie rénale (définie comme une créatinine sérique supérieure à 1,2 mg/dL ou un besoin de dialyse chronique).
- Anémie symptomatique sévère définie par une valeur Hct < 18 %.
- Toute autre affection médicale aiguë ou chronique grave ou altération du laboratoire pouvant augmenter les risques associés à la participation à cette étude et/ou à l'administration de senicapoc, sur la base du jugement clinique de l'investigateur principal.
- Toute condition pouvant interférer avec la capacité du sujet de l'étude à respecter le calendrier de l'étude ou à se conformer aux exigences de prélèvement sanguin, comme un accès veineux inadéquat.
- Grossesse ou allaitement pour les sujets féminins.
- Usage simultané de drogues illicites et/ou dépendance à l'alcool, tel que déterminé par le chercheur principal.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement
Il s'agit d'un essai pivot chez des membres d'une même famille porteurs de la nutation V282M dans le canal de Gardos (KCNN4) et d'autres patients porteurs de mutations V282 avec une sensibilité in vitro démontrée au sénicapoc.
Ces mutations entraînent une hyperactivation du canal et une déshydratation des globules rouges.
Jusqu'à 6 patients sont éligibles pour participer à cette étude, qui évaluera l'efficacité en fonction des changements individuels des critères d'évaluation principaux par rapport aux lignes de base établies individuellement.
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Cette étude est menée en ouvert, la réponse de chaque patient étant déterminée à l'aide d'un modèle bayésien adaptatif basé sur des valeurs historiques et de référence pour les principaux critères d'évaluation de l'essai.
3 étapes d'escalade de dose mensuelle évalueront l'efficacité du senicapoc dans une gamme de doses (10-40 mg/jour) qui a été utilisée dans des essais antérieurs pour d'autres indications.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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biomarqueurs de l'hémolyse chronique
Délai: 6 mois
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Numération des réticulocytes, bilirubine, LDH, hémoglobine
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Diminution de la fréquence et de l'intensité des douleurs
Délai: 6 mois
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Splénique, abdominale ou autre, évaluée avec l'échelle numérique d'évaluation de la douleur (NPRS).
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6 mois
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Amélioration de la santé fonctionnelle et du bien-être
Délai: 6 mois
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FACT-Un questionnaire QOL
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6 mois
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Diminution de la fréquence et de l'intensité des douleurs
Délai: facultatif, 6 mois
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journaux de patients ou PDA
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facultatif, 6 mois
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volume de la rate
Délai: si disponible, 6 mois
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échographie tridimensionnelle
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si disponible, 6 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlo Brugnara, MD, Boston Children's Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Andolfo I, Russo R, Manna F, Shmukler BE, Gambale A, Vitiello G, De Rosa G, Brugnara C, Alper SL, Snyder LM, Iolascon A. Novel Gardos channel mutations linked to dehydrated hereditary stomatocytosis (xerocytosis). Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):921-6. doi: 10.1002/ajh.24117.
- Snyder LM, Sauberman N, Condara H, Dolan J, Jacobs J, Szymanski I, Fortier NL. Red cell membrane response to hydrogen peroxide-sensitivity in hereditary xerocytosis and in other abnormal red cells. Br J Haematol. 1981 Jul;48(3):435-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.1981.tb02735.x.
- Sauberman N, Fairbanks G, Lutz HU, Fortier NL, Snyder LM. Altered red blood cell surface area in hereditary xerocytosis. Clin Chim Acta. 1981 Aug 10;114(2-3):149-61. doi: 10.1016/0009-8981(81)90388-0.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB-P00034327
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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